張笑弈 , 馬 龍

(1. 武外英中(培訓)學校，湖北 武漢 430015;2. 武漢大學 化學與分子科學學院，湖北 武漢 430072)

線粒體是廣泛存在于真核細胞中的細胞器，一般呈線狀，也有粒狀或短線狀，大小約為0.5～2 μm?，F(xiàn)在公認的線粒體基本結構是內(nèi)外雙層膜結構，外膜平展包圍整個細胞器，內(nèi)膜向內(nèi)折疊延伸形成嵴，內(nèi)外膜之間形成膜間腔。這兩層膜的結構與細胞膜類似，都是由磷脂雙分子層和鑲嵌在其上的蛋白質、糖類等組成。線粒體外膜厚度約為6～7 nm，外膜含有孔蛋白，通透性較高，可以允許水以及一些蛋白通過。線粒體內(nèi)膜包裹著線粒體基質，基質中含有與代謝相關的酶以及內(nèi)膜蛋白基因組合翻譯過程中所需的RNA。由于內(nèi)膜基本不具有通透性，因此能夠承擔復雜的生物化學反應[1]。線粒體參與細胞內(nèi)許多大分子生物合成，例如核苷酸、脂質、亞鐵血紅素和Fe-S簇等。很多研究報道了線粒體參與細胞新陳代謝(合成代謝和分解代謝)，同時為多種細胞生理活動傳播調(diào)控信號，這些活動包括細胞死亡、Ca2+穩(wěn)態(tài)、基因表達與分化和老化過程(細胞衰老、慢性炎癥和年齡依賴干細胞活性)[2]。線粒體是一種高度動態(tài)結構的細胞器，在細胞的特異性需要條件下，它的結構和蛋白質組具有高度的細胞表型差異性[3]。

線粒體功能障礙會引發(fā)一系列疾病，例如代謝失調(diào)、心肌癥、神經(jīng)退行性疾病和癌癥[4-6]。綜上所述，線粒體在生長發(fā)育、代謝、衰老、疾病、死亡以及生物進化等諸多方面發(fā)揮重要的作用，線粒體內(nèi)一部分蛋白參與調(diào)控細胞代謝和死亡，而這也是我們后續(xù)討論的主要內(nèi)容。

1 線粒體新陳代謝

1.1 氧化磷酸化

線粒體參與氧化磷酸化，是細胞內(nèi)ATP的主要來源，因此也經(jīng)常被稱為細胞的能量工廠。氧化磷酸化是新陳代謝的途徑，通過線粒體內(nèi)膜上嵌入的五個蛋白復合物酶(I：NADH脫氫酶；II：琥珀酸脫氫酶；III：CoQ-細胞色素c還原酶；IV：細胞色素氧化酶；V：F0F1-ATP合酶)協(xié)調(diào)發(fā)生一連串氧化還原反應，這五個蛋白復合物酶被稱為電子傳遞鏈(ETC)，電子傳遞鏈的作用是轉運電子，并將營養(yǎng)物質轉換為ATP形式的直接能源。在線粒體基質內(nèi)，三羧酸(TCA)循環(huán)過程產(chǎn)生電子載體，包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)[7]。復合物I(相對分子質量88000)是ETC上第一個也是最大的一個蛋白復合物，包含45個亞單位，其中7 個由線粒體 DNA 編碼，其余由核編碼基因編碼。復合物I或II分別催化電子從供體NADH和FADH2傳遞到輔酶Q。同時，一些營養(yǎng)物，如脂肪酸、氨基酸和膽堿等，氧化分解后產(chǎn)生的電子也可傳遞到輔酶Q。輔酶Q將電子傳遞到復合物III，再由復合物III傳遞給結合在線粒體內(nèi)膜外表面的細胞色素c。細胞色素c再將電子傳遞給復合物IV，最后將電子轉移到O2并生成H2O，電子傳遞的主要過程便完成了[8-9]。在此過程中，質子從線粒體基質中泵出到膜間隙，形成電化學梯度也就是線粒體膜電勢(ψ)。復合物V利用膜電勢消耗所得的能量(質子驅動力)將ADP磷酸化生成ATP[8]。除了ATP產(chǎn)生，線粒體膜電勢還可驅動如線粒體蛋白跨內(nèi)膜轉運等其他過程[10]。

呼吸鏈酶復合物通常被認為是在膜上自由移動，通過隨機碰撞模式，實現(xiàn)電子在給體和受體之間的傳遞[11]。但越來越多的研究表明復合物在膜上定位是固定狀態(tài)模式[12]。復合物間相互緊密聯(lián)系，有助于優(yōu)化基質通過同時最小化電子滑移和活性氧物質(ROS)的產(chǎn)生。然而，部分電子通過ETC傳遞時會通過電子漏脫離并引起氧分子還原，產(chǎn)生ROS前體超氧化物陰離子。在ETC上，復合物I和III是ROS的主要產(chǎn)生位點。自由基是任何生物化學過程的基礎，當線粒體內(nèi)ROS產(chǎn)生過多，氧化程度超出抗氧化程度，氧化還原穩(wěn)態(tài)發(fā)生失衡，線粒體就會發(fā)生氧化應激。而這又會導致線粒體能量代謝失調(diào)，細胞凋亡[13-15]。

1.2 TCA循環(huán)

三羧酸循環(huán)是一個由一系列酶催化化學反應構成的循環(huán)系統(tǒng)，是細胞有氧呼吸過程中的重要一環(huán)。營養(yǎng)物如脂質、糖類和蛋白質的分解代謝，代謝產(chǎn)物通過TCA循環(huán)進入代謝途徑，最終產(chǎn)生能量(圖1)。而這其中，尤以乙酰輔酶A是能源物質代謝過程的中間樞紐產(chǎn)物。在糖酵解過程中，葡萄糖被氧化為丙酮酸，進入線粒體后，與輔酶A反應，生成乙酰輔酶A。丙酮酸還可直接轉化為草酰乙酸，草酰乙酸可以進入TCA循環(huán)，也可以進入糖異生途徑；在脂肪酸β氧化過程中，長鏈脂肪酸活化分解為乙酰輔酶A；在谷氨酰胺分解過程中，氨基酸谷氨酰胺降解為α-酮戊二酸，隨后進入TCA循環(huán)[16]。糖、脂肪、蛋白質三大營養(yǎng)物質通過乙酰輔酶A匯聚成一條共同的代謝通路--三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化，經(jīng)過這條通路徹底氧化，生成二氧化碳和水，釋放能量用以ATP的合成。

線粒體不僅是新陳代謝的主要代謝中心，還是細胞內(nèi)生物合成所需代謝物的重要來源。TCA循環(huán)其中間物可脫離循環(huán)，用作生物合成一系列大分子，如脂質、糖類、蛋白、氨基酸和核苷酸等。例如：線粒體檸檬酸合酶結合乙酰輔酶A(C2單位)和草酰乙酸(C4單位)生成檸檬酸(C6單位)，檸檬酸脫離線粒體，可繼續(xù)參與生物合成大分子。三羧酸循環(huán)回補過程可以不斷補充中間體，用以維持TCA循環(huán)[16]。因此，線粒體可以調(diào)控細胞水平的氨基酸和多種酶包括DNA修飾酶(如組蛋白去乙酰化酶)。線粒體其他關鍵代謝功能，還包括金屬離子代謝、酮合成、脂肪合成，類固醇合成，糖質新生和銨解毒(尿素循環(huán))[5,17]。

2 線粒體非新陳代謝功能

作為生物能量和生物合成的細胞器，線粒體同時參與細胞增殖、分化及壓力響應等多個細胞過程。隨著周圍環(huán)境改變，線粒體可以傳遞信號，滿足細胞生物合成/能量所需。線粒體通過多種機制，如改變內(nèi)膜膜電勢并釋放特定因子和代謝產(chǎn)物(TCA產(chǎn)物、細胞色素c、Ca和ROS)，與周圍環(huán)境不斷交流[18]。盡管過量ROS會引起細胞氧化應激，但微量ROS可作為線粒體維持細胞內(nèi)生理功能的信號傳遞分子[19]。

線粒體外膜通過與內(nèi)質網(wǎng)、液泡和過氧化物酶體偶聯(lián)作用，可作為脂質和離子交換的信號傳遞平臺[20]。有研究表明，除了脂質和離子交換，接觸位點同樣用來形成特定區(qū)域，協(xié)調(diào)線粒體動力學(運動、分裂、融合)，以此確保接觸者間的信號傳遞和功能協(xié)調(diào)[21](圖1)。

圖1 線粒體是一種參與生物能量、生物合成和信號傳遞的細胞器[17]Fig.1 Mitochondria, as a bioenergetic,biosynthetic and signaling organelle

細胞中線粒體的功能大同小異，但在不同物種、組織間，它的形狀、連通性和嵴形態(tài)卻不盡相同[22]。驗證線粒體結構和動力學改變的最佳方法之一，便是營養(yǎng)物質利用率實驗。當營養(yǎng)物水平較低/齋戒時，線粒體內(nèi)膜會大幅重建，這種內(nèi)膜變化不只是單一隨機的解折疊或是重折疊，而是線粒體對多種狀態(tài)的響應過程。反過來，當營養(yǎng)物水平較高時，線粒體會維持在碎片化的狀態(tài)，而當饑餓時，線粒體又會相互連接或融合。線粒體是高度動態(tài)的細胞器，其網(wǎng)絡結構由分裂和融合過程控制。在正常狀態(tài)下，分裂和融合過程動態(tài)平衡，以維持整體線粒體數(shù)量和形態(tài)。線粒體融合由線粒體融合蛋白(Mfn1/2)、視神經(jīng)萎縮1(Opa1)調(diào)控；線粒體分裂蛋白(Fis1)、線粒體分裂因子(Mff)和動力相關蛋白(Drp1)是線粒體分裂的重要執(zhí)行分子[23-26]。線粒體分裂對細胞分裂后確保足夠數(shù)量線粒體傳遞到分裂子細胞中，非常重要。另外，線粒體分裂對線粒體移動和將受損線粒體隔離來維持線粒體網(wǎng)絡的功能，也非常重要。線粒體在片段化和融合化狀態(tài)下，可通過線粒體自噬，將受損線粒體重組或處理掉。線粒體融合常伴隨葡萄糖氧化速率增加、TCA和氧化磷酸化活性上升、ATP水平增大。生物能量的適應，包括重構線粒體結構和改變線粒體內(nèi)膜拓撲結構，這些被認為是細胞調(diào)控優(yōu)化線粒體功能和應激響應的重要因素。線粒體的融合與分裂更多的是通過維持線粒體形態(tài)結構，影響呼吸鏈復合物的組裝，維持氧化磷酸化水平、電子跨膜傳遞，來達到保持能量的供應的最終目的。線粒體的分裂與融合過程，二者相互依存不斷進行，對線粒體結構與功能、線粒體DNA (mtDNA)穩(wěn)定性、老化和細胞死亡都至關重要[27]。

3 線粒體和細胞死亡

3.1 細胞凋亡

早在1972年，Kerr等人在對壞死肝臟研究時，發(fā)現(xiàn)了一種與毒物引起肝死亡不同的死亡現(xiàn)象，并首次提出了細胞凋亡的概念[28]。在電子顯微鏡下觀察，凋亡的細胞體積縮小為圓形小體，細胞質密度增加，胞質細胞器或者細胞核完整，被胞膜包圍著。這些圓形小體是由程序性細胞縮合和出芽形成的，最終迅速被周圍吞噬細胞吞噬[29]。

細胞凋亡是一個來消除那些不需要的、異常的、有害的以及突變的細胞的過程。凋亡主要包括兩種類型，分別是外源性和內(nèi)源性凋亡。兩種途徑中線粒體均參與但功能不同(圖2)。在外源性凋亡途徑中，細胞外的配體結合死亡受體(包括CD95和TNFR1)，產(chǎn)生死亡誘導信號復合體，并激發(fā)caspase-8。一旦激活，caspase-8可以引發(fā)caspase蛋白酶解級聯(lián)反應，并激活下游同源酶，最后激活caspase-3引起細胞凋亡[30]。caspase-8主要定位于線粒體，而線粒體刺激并放大了外源性凋亡。內(nèi)源性凋亡就是線粒體途徑，氧化應激、Ca2+過載、DNA突變、內(nèi)質網(wǎng)應激等信號作用于線粒體時，會改變線粒體膜的通透性，進而釋放線粒體基質內(nèi)的促凋亡因子[30]。

大多數(shù)脊椎動物細胞凋亡都是通過線粒體途徑，凋亡酶可以被細胞凋亡蛋白酶-9活化酶切割和活化，凋亡蛋白酶-9可被APAF-1與多蛋白化合物結合形成的凋亡體激活[31]。在細胞質中，APAF-1的最初形式是一種單體，它的活化需要細胞色素c和ATP/dATP的存在。細胞色素c主要存在于內(nèi)膜間隙中，在呼吸鏈中作為電子穿梭機，它的釋放速率可以控制凋亡前體的產(chǎn)生[32]。因此，在內(nèi)部凋亡途徑中，線粒體膜滲透性對酶活性的影響很大。即使在酶沒有被激活的情況下，線粒體功能的喪失也能誘導細胞死亡，主要是由于線粒體內(nèi)一些死亡誘導因子的釋放，這些誘導因子包括凋亡誘導因子(AIF)，核酸內(nèi)切酶G (EndoG)和其它的一些因子[33]，如圖2所示。

圖2 線粒體膜透化(MMP)使得線粒體內(nèi)膜間隙中過量促細胞死亡因子蛋白釋放到胞液[33]Fig.2 Mitochondrial membrane permeabilization (MMP) leads to the release into the cytosol of a plethora of proteins. Upon MMP,several among these factors contribute to cell death.

3.2 細胞自噬

細胞凋亡需要一些降解酶的活化，從而導致細胞和亞細胞結構的重組，而自噬是一種緩慢的對細胞內(nèi)物質進行周轉的重要過程。自噬與凋亡的關系非常復雜，自噬既不會對細胞死亡有促進作用，也不會使細胞建立防御來抵御外界的攻擊[34]。

自噬可以清除細胞質受損的細胞器以及蛋白質的聚合，這樣的自噬就可以有效的抑制內(nèi)含體對折疊錯誤的蛋白質的吸收。在一些死亡的細胞中，可以清楚的觀察到很多自噬空泡，這些細胞被命名為自噬細胞。自噬細胞的死亡過程什么時候進行自我吞噬，什么時候伴隨著自我吞噬，這個問題現(xiàn)在仍然是一個世界性的難題。近年來，開展了關于自噬基因導致功能紊亂的研究，這種淘汰式的模型將會很好的解釋細胞自噬對生理學以及病理學的重要作用，按照這個說法，自噬基因atg6對抑制內(nèi)源性腫瘤起著主要作用[35]。

細胞自噬對移除壞死的線粒體也具有重要的作用，只有一小部分的線粒體發(fā)生腫脹時，自噬就會主動的移除那些壞死的細胞器，在這種情況下自噬的抑制將會導致細胞通過內(nèi)源凋亡途徑凋亡[36]。

3.3 細胞壞死

細胞的死亡是凋亡還是壞死，部分取決于細胞內(nèi)儲存的能量，凋亡只需要很少的ATP，壞死則需要消耗細胞全部的能量[37]。壞死可以認為是一種意外的細胞死亡，毫無征兆也不需要酶的誘導。壞死細胞最終的表觀取決于它所受到的傷害，壞死細胞的最主要的特征就是細胞體積的增大，導致細胞質膜的破裂和細胞器的腫脹。因此，壞死沒有特定的生物標記物，除了通過等離子體膜透化作用可以很直觀的觀察到它的發(fā)生，其余的特征都只能通過電子顯微鏡觀察。

通常情況下壞死被認為是有害的，因為它的發(fā)生常常會伴隨著細胞的死亡，而且這種能力有利于腫瘤細胞的快速成長[38]。更重要的是，當酶的活性被藥物抑制劑抑制或者APAF-1這些關鍵的細胞凋亡蛋白酶活化劑被抑制時，發(fā)生凋亡的細胞就會轉變成壞死途徑死亡[39]。

近年來，TNF誘導細胞死亡的一些分子學研究，揭示了酶活性和蛋白合成對壞死的促進作用[40]。這些研究與最近的KO研究都支持壞死只是細胞死亡的一種意外形式，而不是由細胞的種類決定，壞死的發(fā)生需要一些細胞酶的控制，這也就間接地說明壞死是可以調(diào)控的[41]。最近一項研究證明了RIP激酶(一種受體作用蛋白，對TNF誘導壞死非常重要)可以直接與腺嘌呤核苷酸移位酶結合，抑制線粒體膜上ATP/ADP的轉化，最后導致線粒體功能紊亂和細胞死亡[42]，線粒體功能的變化在一定程度上可以看做是壞死細胞死亡的決定步驟。

3.4 不完全有絲分裂

不完全的有絲分裂死亡代表一類在有絲分裂過程中死亡的細胞，在有絲分裂過程中，死亡細胞的形態(tài)與其他經(jīng)典的死亡是不一樣的(主要發(fā)生在分裂間期)。有絲分裂障礙的細胞死亡前期會涉及到核聚合和核分裂，這樣就會導致細胞周期的缺失和細胞死亡[43]。有絲分裂細胞周期的不可控性，將會導致染色質分裂的異常，最終導致凋亡酶的激活和細胞的死亡，處于有絲分裂的中期和后期的細胞的死亡與凋亡酶-2的活性有關，MMP的發(fā)生會伴隨著一些死亡因子(如AIF和凋亡酶-9和-3的活化劑細胞色素c)的釋放。

如果有絲分裂被抑制了，細胞就會發(fā)生不規(guī)則的有絲分裂，產(chǎn)生非整倍體的后代細胞[44]，這種機制可認為是一種保證非整倍體化作用的重要機制[43，45]。阻礙性有絲分裂是一個極其復雜的過程，它可以被一些細胞周期中的大量分子控制，如P53、Bcl-2家族蛋白和細胞周期檢查點蛋白質，盡管如此，與其他的細胞死亡形式類似，它的最終的產(chǎn)物在一定程度上依賴于MMP。

4 細胞代謝和細胞死亡調(diào)控

Bcl-2家族蛋白根據(jù)其在調(diào)控凋亡過程中的不同作用可分為兩大類：一類是抗凋亡蛋白，主要包括Bcl-2、Bcl-w、Mcl-1等；另一類是促凋亡蛋白，主要包括Bax、Bak、Bok等。這其中促凋亡蛋白Bax可以構成跨線粒體外膜的孔，誘導膜通透性轉換，導致膜電位坍塌和細胞色素c及凋亡誘導因子的外流，最終導致細胞凋亡[46]。Bax還定位于線粒體潛在的分裂位點，參與線粒體融合分裂，抑制線粒體呼吸作用，降低ATP水平。通過影響線粒體新陳代謝Bax，可進一步影響葡萄糖代謝。當Bax過表達時，上述影響可以顛倒過來[47]。

細胞代謝也可以抑制凋亡，比如Bcl-2蛋白可以在線粒體層面影響細胞代謝。Bcl-2家族蛋白中，促凋亡成員BH3-only 蛋白是啟動和調(diào)節(jié)細胞凋亡的重要成員， Bad 蛋白在肝和胰腺β細胞中用來組裝全酶復合物，調(diào)控葡萄激酶活性和葡萄糖驅動的線粒體呼吸[48-39]。Puma和Noxa激活均與葡萄糖饑餓相關，在磷酸化過程中，Noxa會抑制糖酵解并增強戊糖磷酸化[50-51]。當抗凋亡蛋白Bcl-xL過表達時，對新陳代謝物水平(檸檬酸和乙酰輔酶A)影響很大[52-53]。AIF主要在線粒體內(nèi)膜呼吸鏈上靠近復合物I和III的位置，影響氧化磷酸化[54]。綜上所述，Bcl-2家族蛋白在參與細胞代謝和凋亡過程中所起作用比較復雜，代謝抑制可能介導凋亡，可能與凋亡無關，也可以抑制凋亡。

5 總結

長久以來，細胞新陳代謝和細胞死亡被認為是細胞命運的兩個重要調(diào)節(jié)途徑。如果代謝途徑不足以滿足生物合成和生物能量所需，細胞的增殖會阻滯，而細胞持續(xù)營養(yǎng)不良最終會凋亡。線粒體在細胞能量產(chǎn)生、調(diào)控凋亡信號過程中扮演重要角色。眾所周知，凋亡調(diào)控因子與細胞代謝緊密相關，通過破壞線粒體完整性和通過調(diào)控細胞氧化還原態(tài)，調(diào)節(jié)線粒體生理狀態(tài)、凋亡調(diào)控因子，進而可以廣泛影響細胞代謝。另外，凋亡敏感性和代謝改變之間關系緊密。雖然線粒體調(diào)控細胞代謝和凋亡，但線粒體并不是唯一路徑。通過上述線粒體相關研究有助于更好理解多種疾病的發(fā)病機理?；诩毎x的多樣性和復雜性，線粒體靶向治療也獲得越來越多的關注。

[1] Ernster L,Schatz G.Mitochondria:a historical review[J].Journal of Cell Biology,1981(91):227s-255s.

[2] Galluzzi L,Joza N,Tasdemir E,et al.No death without life:vital functions of apoptotic effectors[J].Cell Death and Differentiation,2008(15):1113-1123.

[3] Calvo S E,Clauser K R,Mootha V K.Mito Carta 2.0:an updated inventory of mammalian mitochondrial proteins[J].Nucleic Acids Research,2016(44):D1251-D1257.

[4] Calvo S E,Mootha V K.The mitochondrial proteome and human disease[J].Annual Review of Genomics and Human Genetics,2010(11):25-44.

[5] Nunnari J,Suomalainen A.Mitochondria: in sickness and in health[J].Cell,2012(148):1145-1159.

[6] Fadeel B,Orrenius S,Zhivotovsky B. Apoptosis in human disease:anew skin for the old ceremony[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,1999(266):699-717.

[7] Fernie A R,Carrari F,Sweetlove L J.Respiratory metabolism:glycolysis,the TCA cycle and mitochondrial electron transport[J].Current Opinion Plant Biology,2004 (7):254-261.

[8] Reichert A S,Neupert W.Mitochondriomics or what makes us breathe[J].Trends in Genetics,2004(20):555-562.

[9] Mitchell P.Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism[J].Nature,1961(191):144-148.

[10] Neupert W,Herrmann J M.Translocation of proteins into mitochondria[J]. Annual Review of Biochemistry,2007 (76):723-749.

[11] Hackenbrock C R,Chazotte B,Gupte S S.The random collision model and acritical assessment of diffusion and collision in mitochondrial electron transport[J].Journal of Bioenergetics and Biomembranes,1986(18):331-368.

[12] Chance B,Williams G R.A method for the localization of sites for oxidative phosphorylation[J].Nature,1955(176):250-254.

[13] Ott M,Gogvadze V,Orrenius S,et al.Mitochondria,oxidative stress and cell death[J].Apoptosis,2007(12):913-922.

[14] Norberg E,Orrenius S,Zhivotovsky B.Mitochondrial regulation of cell death:processing of apoptosis-inducing factor (AIF)[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2010(396):95-100.

[15] Venditti P,Di Stefano L,Di Meo S.Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species[J].Mitochondrion,2013(13):71-82.

[16] Owen O E,Kalhan S C,Hanson R W.The key role of anaplerosis and cataplerosis for citric acid cycle function[J].Journal of Biological Chemistry,2002(277):30409-30412.

[17] Cheng Z,Ristow M.Mitochondria and metabolic homeostasis[J].Antioxidants & Redox Signal,2013(19):240-242.

[18] Schieber M,Chandel N S.ROS function in redox signaling and oxidative stress[J].Current Biology,2014(24):R453-R462.

[19] Sena L A,Chandel N S.Physiological roles of mitochondrial reactive oxygen species[J].Molecular Cell,2012(48):158-167.

[20] Murley A,Nunnari J.The emerging network of mitochondria-organelle contacts[J].Molecular Cell,2016(61):648-653.

[21] Labbe K,Murley A,Nunnari J.Determinants and functions of mitochondrial behavior[J].Annual Review of Cell Development Biology,2014(30):357-391.

[22] Mannella C A.Structural diversity of mitochondria: functional implications[J].Annals of the New York Academy of Sciences,2008(1147):171-179.

[23] Gomes L C,Scorrano L.Mitochondrial elongation during autophagy:a stereotypical response to survive in difficult times[J].Autophagy,2011(7):1251-1253.

[24] Jheng H F,Tsai P J,Guo S M,et al.Mitochondrial fission contributes to mitochondrial dysfunction and insulin resistance in skeletal muscle[J].Molecular and Cell Biology,2012(32):309-319.

[25] Molina A J,Wikstrom J D,Stiles L,et al.Mitochondrial networking protects beta-cells from nutrient-induced apoptosis[J].Diabetes,2009(58):2303-2315.

[26] Youle R J,van der Bliek A M. Mitochondrial fission,fusion,and stress[J].Science,2012(337):1062-1065.

[27] Westermann B. Mitochondrial fusion and fission in cell life and death[J].Nature Reviews Molecular Cell Biology,2010(11):872-884.

[28] Fadeel B,Orrenius S.Apoptosis:a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in human disease[J].Journal of Internal Medicine,2005(258):479-517.

[29] Kroemer G,Eldeiry W S,Golstein P,et al.Classification of cell death: recommendations of the nomenclature committee on cell death[J].Cell Death and Differentiation,2005(12):1463-1467.

[30] Green D,Kroemer G.The central executioners of apoptosis:caspases or mitochondria[J].Trends in Cell Biology,1998(8):267-271.

[31] Cain K,Bratton S B,Cohen G M.The Apaf-1 apoptosome:a large caspase-activating complex[J]. Biochimie,2012(84):203-214.

[32] Bertolotto C,Maulon L,Filippa N,et al.Protein kinase C theta and epsilon promote T-cell survival by a rsk-dependent phosphorylation and inactivation of BAD[J].Journal of Biological Chemistry,2000(275):37246-37250.

[33] Galluzzi L,Morselli E,Kepp O,et al.Targeting post-mitochondrial effectors of apoptosis for neuroprotection[J].Biochimica et Biophysica Acta,2009(1787):202-413.

[34] Shimizu S,Kanaseki T,Mizushima N,et al.Role of Bcl-2 family proteins in a non-apoptotic programmed cell death dependent on autophagy genes[J].Nature Cell Biology,2004(6):1221-1228.

[35] Levine B,Yuan J.Autophagy in cell death: an innocent convict[J].Journal of Clinical Investigation,2005(115):2679-2688.

[36] Ying S M,Hacker G.Apoptosis induced by direct triggering of mitochondrial apoptosis proceeds in the near-absence of some apoptotic markers[J].Apoptosis,2007(12):2003-2011.

[37] Nicotera P,Leist M,Ferrando M E.Intracellular ATP,as witch in the decision between apoptosis and necrosis[J].Toxicology Letter,1998(102-103):139-142.

[38] Vakkila J,Lotze M.Inflammation and necrosis promote tumour growth[J].Nature Reviews Immunology,2004(l4):641-648.

[39] Kroemer G,Martin S J.Caspase-independent cell death[J].Nature Medicine,2005(11):725-730.

[40] Saelens X,Festjens N,Parthoens E,et al.Protein synthesis persists during necrotic cell death[J].Journal of Cell Biology,2005(168):545-551.

[41] Nakagawa T,Shimizu S,Watanabe T,et al.Cyclophilin D-dependent mitochondrial permeability transition regulates some necrotic but not apoptotic cell death[J].Nature,2005(434):652-658.

[42] Temkin V,Huang Q,Liu H,et al.Inhibition of ADP/ATP exchange in receptor-interacting protein-mediated necrosis[J].Molecular and Cell Biology,2006(26):2215-2225.

[43] Castedo M,Perfettini J L,Roumier T,et al.Cell death by mitotic catastrophe:a molecular definition[J].Oncogene,2004(23):2825-2837.

[44] Kops G,Weaver B,Cleveland D.On the road to cancer:aneuploidy and the mitotic checkpoint[J].Nature Reviews Cancer,2005(5):773-785.

[45] Chan F K,Lenardo M J.A crucial role for p80 TNF-R2 in amplifying p60 TNF-R1 apoptosis signals in Tlymphocytes[J].European Journal of Immunology,2000(30):652-660.

[46] Karbowski M,Lee Y J,Gaume B,et al.Spatial and temporal association of Bax with mitochondrial fission sites,Drp1,and Mfn2 during apoptosis[J].Journal of Cell Biology,2002(159):931-938.

[47] Boohaker R J,Zhang G,Carlson A L,et al.BAX supports the mitochondrial network,promoting bioenergetics in nonapoptotic cells[J].American Journal of Physiology Cell Physiology,2011(300):C1466-C1478.

[48] Danial N N,Gramm C F,Scorrano L,et al.BAD and glucokinase reside in a mitochondrial complex that integrates glycolysis and apoptosis[J] Nature,2003 (424):952-956.

[49] Danial N N,Walensky L D,Zhang C Y,et al.Dual role of proapoptotic BAD in insulin secretion and beta cell survival[J].Nature Medicine,2008(14):144-153.

[50] Alves N L,Derks I A,Berk E,et al.The Noxa/Mcl-1 axis regulates susceptibility to apoptosis under glucose limitation in dividing T cells[J].Immunity,2006(24):703-716.

[51] Mason E F,Rathmell J C.Cell metabolism: an essential link between cell growth and apoptosis[J].Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research,2011(1813):645-654.

[52] Yi C H,Pan H,Seebacher J,et al.Metabolic regulation of protein N-alpha-acetylation by Bcl-xL promotes cell survival[J].Cell,2011(146):607-620.

[53] Yi C H,Vakifahmetoglu-Norberg H,Yuan J.Integration of apoptosis and metabolism[J].Cold Spring Harbor Symposia Quantitative Biology,2011(76):375-387.

[54] Meyer K,Buettner S,Ghezzi D,et al.Loss of apoptosis inducing factor critically affects MIA40 function[J].Cell Death &Disease,2015(6):e1814.