程圓杰，崔蕊蕊，郭雯婷，左文靜，主艷飛，莊占興，范金勇

(山東省農(nóng)藥科學(xué)研究院 山東省化學(xué)農(nóng)藥重點實驗室，山東 濟南 250033)

丙硫菌唑，英文通用名：Prothioconazole，商品名稱Proline、Input，CAS登錄號為178928-70-6，化學(xué)名稱(RS)-2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-2,4-二氫-1,2,4-三唑-3-硫酮[1]，結(jié)構(gòu)式如下：

1 發(fā)現(xiàn)

丙硫菌唑(prothioconazole)是拜耳公司研制的一種廣譜三唑硫酮類殺菌劑，主要用于防治谷類、麥類和豆類作物等多種病害。丙硫菌唑為外消旋體，由于硫酮結(jié)構(gòu)的引入，賦予了它獨特的性能，具有良好的內(nèi)吸活性，優(yōu)異的保護、治療和鏟除性能，且殺菌譜廣，持效期長，從而使其迅速攀升至三唑類殺菌劑的前列，并成為拜耳首席產(chǎn)品[2-4]。

2 理化性質(zhì)

純品為白色或淺灰棕色粉末狀結(jié)晶；分子量為344.26；熔點139.1～144.5℃；Henry常數(shù)<3×10-5Pa m3mol-1；蒸氣壓(20℃)：<4×10-7Pa；分配系數(shù)LogPow=4.05(20℃)；水中溶解度(20℃)：0.3g/L；離解常數(shù)pKa=6.9[5-6]。

3 合成方法

目前文獻報道的合成方法主要有四種[7-8]：

3.1 1-氯環(huán)丙甲酰氯法

以1-氯環(huán)丙甲酰氯為起始原料，與2-氯-氯芐的新試劑偶聯(lián)反應(yīng)制得酮中間體，在一定的條件下在羰基位環(huán)氧化，在經(jīng)過三氮唑開環(huán)，最后硫化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物丙硫菌唑。

3.2 1-乙?；?1氯環(huán)丙烷法

以1-乙?；?1-氯環(huán)丙烷為原料，與1,2,4-三氮唑發(fā)生酰胺化反應(yīng)，再與2-氯芐氯反應(yīng)得到丙醇中間體，與硫粉親電加成得到目標(biāo)產(chǎn)物丙硫菌唑。

3.3 1-氯-1-氯乙酰基環(huán)丙烷法

以1-氯-1-氯乙?；h(huán)丙烷為原料，與2-氯芐氯為原料經(jīng)格式反應(yīng)制備格式試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)得到丙醇的中間體，再與三氮唑親核取代，得到三氮唑母體結(jié)構(gòu)后，硫化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物丙硫菌唑。

3.4 水合肼法

以1-氯-1-氯乙酰基環(huán)丙烷為起始原料，與2-氯芐氯的格式試劑親核加成生產(chǎn)丙醇中間體，再經(jīng)水合肼取代、硫氰酸銨環(huán)化、硫化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物丙硫菌唑。

在以上4種合成方法中，分析認(rèn)為方法2和3較好，方法2總收率未見報道，方法3總收率18.61%，高于方法1的11.65% ；方法4總收率31.9%，收率較高，但是步驟多，條件復(fù)雜，不適宜工業(yè)化；方法3產(chǎn)率較高、選擇性較強，提純比較容易，且三廢產(chǎn)生較少，反應(yīng)條件溫和、操作簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)[9-11]。

4 分析方法

4.1 產(chǎn)品分析

用乙腈溶解，以乙腈-0.01mol/L碳酸銨緩沖鹽(體積比60∶40)為流動相，用迪馬Dimonsil(TM)磚石C18(5μm，250mm×4.6mm)的色譜柱，采用VWD紫外檢測器在230nm處對丙硫菌唑進行分離和測定。精密度方面，平行測定6次，丙硫菌唑的平均含量為97.4 %，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為0.3%。在已知含量的丙硫菌唑試樣中加入一定量的丙硫菌唑標(biāo)準(zhǔn)品，測定計算加標(biāo)回收率均在99.3%以上，RSD低于0.9%。該方法準(zhǔn)確度較高[12]。

4.2 殘留分析

液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-MS/MS)檢測花生中丙硫菌唑及其主要代謝物硫酮菌唑的方法。采用乙腈提取，C18分散固相萃取凈化，用Agilent 1200液相色譜儀和API5000串聯(lián)四級桿質(zhì)譜儀進行檢測，檢出限為2.0μg/kg，丙硫菌唑和硫酮菌唑的平均回收率分別為為87.80%和87.46%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD(n=5)分別為5.7%～9.0%和3.0%～10.0%[13]。

液相色譜-電噴霧串聯(lián)四極桿質(zhì)譜法測定谷物和油菜中丙硫菌唑殘留量的方法。采用Superpher60RP C18色譜柱，用高效液相色譜儀和API3000質(zhì)譜儀進行檢測。報道中沒有給出明確的數(shù)據(jù)，只有樣品中丙硫菌唑的殘留量R的計算式：

5 作用機理及應(yīng)用現(xiàn)狀

丙硫菌唑主要抑制在真菌中存在的甾醇前體——羊毛甾醇或者2,4-亞甲基二氫羊毛甾醇14位上的脫甲基化作用，即脫甲基化抑制劑(DMIs)[16]。

丙硫菌唑不僅具有出良好的內(nèi)吸性、優(yōu)異的保護性、治療性和鏟除性能，且持效期長，與其它常規(guī)三唑類殺菌劑相比，殺菌活性更為廣譜[17]。丙硫菌唑作用機理獨特，廣泛用于禾谷類作物，如小麥、大麥、油菜、花生、水稻和豆類等，防治多種病害[18]。對所有麥類病害幾乎都有很好的防效，如白粉病、紋枯病、葉斑病、銹病、菌核病、云紋病等。除此之外，還能防治油菜和花生的土傳病害，如菌核病，以及主要葉面病害，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑脛病、菌核病和銹病等。使用劑量通常為200g a.i./hm2，此劑量下，活性優(yōu)于或者等同于常規(guī)殺菌劑如氟環(huán)唑、戊唑醇、嘧菌環(huán)胺等[19]。

6 丙硫菌唑的毒性和環(huán)境評價

硫酮菌唑是丙硫菌唑在植物代謝、土壤表面光解和水中光解試驗的主要代謝產(chǎn)物，因此，在對丙硫菌唑進行毒性試驗評估時，也要對硫酮菌唑進行毒性試驗進行評估[20]。

丙硫菌唑，大鼠急性經(jīng)皮LD50>2000mg/kg b.w.。大鼠急性經(jīng)口LD50>6200mg/kg b.w.。大鼠急性吸入LD50>4990mg/m3空氣。鵪鶉急性經(jīng)口LD50>2000mg/kg。對兔皮膚和眼睛無刺激，對豚鼠皮膚無過敏現(xiàn)象。剛鱒魚LC50 (96h)1.83mg/L。蚯蚓急性LC50 (14d)1000mg/Kg千土。對蜜蜂無毒，對非標(biāo)靶標(biāo)生物、土壤有機體基本沒有影響。它的生物、生態(tài)毒性的良好，保證使用者安全，對環(huán)境友好[21]。它無致畸、致突變性、對胚胎無毒性，對使用者、作物和環(huán)境安全，是值得重視的新型三唑硫酮類殺菌劑[22]。

硫酮菌唑，大鼠急性經(jīng)皮LD50>5000mg/kg b.w.。大鼠急性經(jīng)口LD50=2806mg/kg b.w.。雄小鼠急性經(jīng)口LD50=2235mg/kg b.w.。雌小鼠急性經(jīng)口LD50=3459mg/kg b.w.。大鼠急性吸入LD50>5077mg/m3空氣。對兔皮膚無刺激，對兔眼睛輕微刺激，對豚鼠皮膚無過敏現(xiàn)象。無遺傳毒性、無致突變性和潛在致癌性[20]。

丙硫菌唑在動物體內(nèi)能被快速、廣泛地吸收，并主要通過糞便迅速排出體外，沒有潛在的蓄積作用；在植物體內(nèi)經(jīng)過氧化和裂解反應(yīng)而代謝；在土壤/環(huán)境中能迅速降解。母體化合物和代謝產(chǎn)物的淋溶和蓄積作用都較小[23]。

7 丙硫菌唑的登記使用情況

丙硫菌唑為拜耳公司于2004年開發(fā)上市，并在英國取得登記，隨后2005年在瑞典上市，2006年在澳大利亞、法國登記，2007年在美國登記。2008年8月丙硫菌唑作為新有效成分列入歐盟農(nóng)藥登記條例(1107/2009)已登記有效成分名單。2009年在意大利登記上市。除上述國家外，在德國、加拿大、巴西、阿根廷和土耳其等幾十個國家也已登記上市[8]。

丙硫菌唑的化合物專利號為EP0793657和US5789430于2015年8月11日到期；中國專利CN1164229于2015年11月8日到期[24]。目前，丙硫菌唑尚未在中國取得登記[25]，究其原因，農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所基于丙硫菌唑的健康風(fēng)險，至今仍未對其作出評價結(jié)果[26]。

丙硫菌唑于2004年上市后，迅速成為頗受市場歡迎的殺菌劑產(chǎn)品，2005年全球銷售就突破1億美元；2009年銷售額上升到4.21億美元，列全球殺菌劑市場第6位；2011年銷售額為5.10億美元，排名上升到第5位；2013年和2014年銷售額達分別為7.5億和8.5億美元。2005～2014年復(fù)合增長率達到25.13%，遠高于世界殺菌劑市場平均增長速度。2015年在全球農(nóng)藥行業(yè)態(tài)勢下滑的情況下，丙硫菌唑的全球銷售額略降，為8.0億美元。短短十余年的發(fā)展，丙硫菌唑已穩(wěn)居拜耳公司的首席產(chǎn)品地位，全球殺菌劑中排行第三，谷物用殺菌機市場的第一大產(chǎn)品，大豆用殺菌機領(lǐng)域的第四大產(chǎn)品，發(fā)展勢頭非常強勁[27-30]。

丙硫菌唑在國外市場之所以能廣泛應(yīng)用，是因為在美國、德國等農(nóng)業(yè)發(fā)達國家，大農(nóng)場較多，機械化操作普遍，施藥人員有專業(yè)的防護服和安全裝置，其對人體危害的風(fēng)險基本可控。但在國內(nèi)，散戶較多，施藥設(shè)備多為背負(fù)式手動噴霧器和背負(fù)式機動噴霧器，按丙硫菌唑全部轉(zhuǎn)化為硫酮菌唑評估，對使用人員的健康風(fēng)險為不可接受[31]。

8 展望

丙硫菌唑雖然尚未在我國取得登記，但自2013年以來，已有不少企業(yè)申請?zhí)镩g藥效試驗。目前，在我國申請?zhí)镩g試驗的丙硫菌唑產(chǎn)品有47個，其中有許多復(fù)配產(chǎn)品，肟菌酯、戊唑醇、吡唑醚菌酯、異菌脲、嘧菌酯、氟嘧菌酯、精甲霜靈、多菌靈、咯菌腈+呋蟲胺等都參與到丙硫菌唑的復(fù)配中。另外，為了延緩丙硫菌唑的抗性產(chǎn)生和發(fā)展，保持該產(chǎn)品在市場的生命力，拜耳公司開發(fā)了丙硫菌唑眾多的復(fù)配產(chǎn)品，幫助丙硫菌唑繼續(xù)保持超級強大的市場地位[32]。

近幾年，隨著我國土地流轉(zhuǎn)及集約化程度的提高，施藥方式發(fā)生一系列變革，無人機噴霧和大型機械化噴霧的普及使統(tǒng)防統(tǒng)治面積逐漸擴大，施藥人員有專業(yè)的防護服和安全裝置，丙硫菌唑?qū)θ梭w危害的風(fēng)險基本可控,其風(fēng)險評估問題有望解決。相信不久的將來，丙硫菌唑在中國市場的激烈競爭不可避免。

[1] 范金勇，于樂祥，張梅鳳．2011～2015年專利到期的農(nóng)藥品種之丙硫菌唑[J]．今日農(nóng)藥，2012(7)：29-30．

[2] 余 波．丙硫菌唑的合成工藝優(yōu)化[J]．農(nóng)藥，2017,56(2)：105-107．

[3] 王美娟，廖道華，曾仲武，等．丙硫菌唑的合成[J]．農(nóng)藥，2009,48(3)：172-201．

[4] 秦永其．丙硫菌唑的工藝改進[J]．農(nóng)藥，2017,56(4)：250-252．

[5] 陳 露．丙硫菌唑與氟啶蟲酰胺中間體合成工藝研究[D]．武漢：武漢工程大學(xué)，2015．

[6] 關(guān)愛瑩，李 林，劉長令．新型三唑硫酮類殺菌劑丙硫菌唑[J]．農(nóng)藥，2003，42(9)，41-42．

[7] 徐 歡．高效安全殺菌劑丙硫菌唑的合成[D]．揚州：揚州大學(xué)，2013．

[8] 關(guān)云飛，孫 克，張敏恒．丙硫菌唑合成方法述評[J]．農(nóng)藥，2014,53(9)：696-698．

[9] 胡笑形．重磅炸彈級農(nóng)藥及其中間體的市場與開發(fā)[J]．精細(xì)與專用化學(xué)品，2014,22(2)：1-8．

[10] 付 慶，沈德隆，袁其亮．丙硫菌唑的合成路線述評[J]．河南化工，2005,22(5)：8-10．

[11] 陳明明．丙硫菌唑關(guān)鍵中間體的合成工藝研究[D]．長沙：湖南師范大學(xué)，2015．

[12] 徐仲玉，周 翾，馬紅梅，等．反向高效液相色譜法測定丙硫菌唑的含量[J]．農(nóng)藥，2009,48(9)：656-657．

[13] 史曉梅，金 芬，杜欣蔚，等．液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定花生中丙硫菌唑及其脫硫代謝物[J]．分析化學(xué)，2012,40(8)：1284-1288．

[14] 劉淑杰，孫 克，張敏恒．丙硫菌唑分析方法述評[J]．農(nóng)藥，2014,53(9)：699-701．

[15] 石凱威，李 莉，劉豐茂．丙硫菌唑及代謝物硫酮菌唑在土壤中的殘留分析方法及消解[J]．農(nóng)藥學(xué)學(xué)報，2016,18(5)：659-663．

[16] 陸 陽，陶京朝，周志蓮．新型高效殺菌劑丙硫菌唑的合成研究[J]．化工中間體，2009(7)：28-31．

[17] 張萬昌．40%丙硫菌唑懸浮劑的高效液相色譜測定方法[J]．現(xiàn)代農(nóng)藥，2016,15(4)：36-37．

[18] 馬藝超，張蒙萌，申國富，等．丙硫菌唑的合成研究[J]．現(xiàn)代農(nóng)藥，2017,16(4)：15-17．

[19] 張愛萍，李 勇．新型三唑硫酮類殺菌劑丙硫菌唑的研究進展[J]．今日農(nóng)藥，2011(6)：27-28．

[20] 于雪驪，邢立國，樓少?。畾⒕鷦┍蚓蚴┯萌藛T健康風(fēng)險評估[J]．農(nóng)藥科學(xué)與管理，2017,38(7)：37-43．

[21] Mauler A，Rosslenbroich H J，Dutzmann S.[J].Proceedings of the BCPC Conference-Pest&Diseases，2002，389:39-44．

[22] 陳宣明，趙 杰，吳公信，等．40%丙硫菌唑懸浮劑對黃瓜白粉病的防治效果[J]．農(nóng)藥，2015,54(4)：299-300．

[23] 牛亞賓.丙硫菌唑重要中間體的合成、提純及動力學(xué)研究[D]．長春：吉林大學(xué)，2017．

[24] 胡笑形.2015～2019年國外專利過期農(nóng)藥的剖析與開發(fā)利用[J]．農(nóng)藥市場信息，2015，18：36-39．

[25] 農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所．中國農(nóng)藥信息網(wǎng)[OL].[2018-01-12].http://www.chinapesticide.gov.cn/hysj/index.jhtml

[26] 黃華樹，柏亞羅．丙硫菌唑的全球市場與應(yīng)用開發(fā)[J]．現(xiàn)代農(nóng)藥，2017,16(6)：45-51．

[27] 唐利平，謝家理．丙硫菌唑中間體的工藝合成[J]．化工進展，2015,34(7)：1989-1992．

[28] 武春亮，胡笑形．農(nóng)藥丙硫菌唑全球?qū)＠治鯷J]．精細(xì)與專用化學(xué)品，2015,23(7)：13-17．

[29] 中國農(nóng)藥信息網(wǎng)．行業(yè)資訊[OL].[2018-01-08].http://www.chinapesticide.gov.cn/hydt/8264.jhtml

[30] 柏亞羅．拜耳霸道首席產(chǎn)品，丙硫菌唑?qū)＠呀?jīng)到期[J]．農(nóng)藥快訊，2017(11)：40-45．

[31] 安亞杰．因有安全隱患，丙硫菌唑至今未在國內(nèi)登機[J]．營銷界:農(nóng)資與市場，2017(17):101．

[32] 柏亞羅．拜耳丙硫菌唑復(fù)配產(chǎn)品陣容強大[J]．農(nóng)藥市場信息，2016，19:37．