張恭孝，楊榮華，孟憲鋒

(泰山醫(yī)學院 化學與制藥工程學院，山東 泰安 271016)

中藥制藥一般包括提取、濃縮、純化、干燥和制劑等，其中提取液的濃縮是現(xiàn)代中藥制藥的關鍵單元操作之一[1-3]。目前我國中藥提取液的濃縮普遍采用蒸發(fā)濃縮工藝，該工藝不但耗時長、能耗高，而且由于溫度相對較高，對熱敏性中藥的產(chǎn)品質量影響明顯，同時還會造成中藥有效成分的損失或變質，嚴重影響藥品質量及藥效，如何解決中藥提取液的濃縮問題成為中藥制藥的關鍵。

微濾又稱微孔過濾，是依托材料科學發(fā)展起來的膜分離技術，借助多孔材料的攔截能力，以物理截留的方式去除液體中一定粒徑大小的雜質顆粒[4-6]。膜蒸餾是20世紀80年代發(fā)展起來的一種采用疏水性微孔膜的分離技術，它以膜兩側溫差引起的水蒸氣壓力差作為傳質推動力；同其他膜分離方式相比，膜蒸餾可以在低溫常壓下得到更高的分離能力以及更少的膜堵塞，在濃縮熱敏性和高滲透壓的溶液時具有廣闊的應用前景[7-8]。蔡宇等[9]在益母草提取液的真空膜蒸餾濃縮研究中指出，益母草提取液從3%濃縮到10%的過程中，透過液中沒有發(fā)現(xiàn)益母草的有效成分；李建梅等[10]在真空膜蒸餾法濃縮益母草及赤芍提取液的實驗研究中指出，中藥有效成分的截留率為100%，且具有效率高、耗能少、操作方便等優(yōu)點；這些研究表明將真空膜蒸餾技術應用于中藥提取液的濃縮是可行的。

中藥提取液中含有的雜質成分通常是大分子物質，如淀粉、多糖、蛋白質、黏液質、鞣質、樹脂和色素等[11]，這些雜質一旦在制備過程中不被去除干凈，制劑經(jīng)放置一段時間，會產(chǎn)生色澤發(fā)深、混濁、沉淀，使藥品澄明度不合格等[12]。國內外一些學者對微濾、膜蒸餾技術從不同的角度進行了研究，取得了較多研究成果[13-16]。本文在前人研究的基礎上，借助微濾-膜蒸餾技術分離，探討中藥提取液提純、濃縮的生產(chǎn)工藝，實現(xiàn)中藥提取液濃縮過程中既能提高分離、濃縮效果，又減少有效成分損失的目的，為解決中藥提取液濃縮過程中常見的有效成分損失或藥品質量下降這一問題提供生產(chǎn)依據(jù)。

1 實驗部分

1.1 實驗材料

中藥提取液(由中藥處方水提而成：桑葉10g、菊花10g、桔梗10g、連翅10g、杏仁10g、炙甘草6g、薄荷10g、蘆根15g、前胡10g)；中空纖維絲為PVDF疏水膜(天津工業(yè)大學)，采用內徑D=14.0mm的不銹鋼管為組件殼體，膜絲有效長度L=21cm；ACQ-009型空氣壓縮機，廣東博宇事業(yè)有限公司；LZB-3玻璃轉子流量計，江陰市科達儀表廠；B700-600M型蠕動恒流泵，保定蘭格恒流泵有限公司；90-4數(shù)顯控溫磁力攪拌器，上海振榮科學技術有限公司；ARDll0型精密稱重儀器，上海澳豪斯國際貿(mào)易有限公司生產(chǎn)；601-A型超級數(shù)顯恒溫水浴，上海浦東榮豐科學儀器有限公司生產(chǎn)；DTY-SA型超級智能恒溫循環(huán)器，北京德天佑科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)。

1.2 實驗裝置

微濾實驗裝置如圖1，膜蒸餾實驗裝置圖2所示。

1-風機；2-中藥提取液貯槽；3-中空纖維膜組件；4-蠕動泵；5-補給藥液貯槽；6-磁力攪拌器；7-滲透液貯槽；8-電子天平

1-恒溫水??；2-中藥提取液貯槽；3-藥液泵；4-制冷機；5-純水泵；6-純水貯槽；7-電子天平；8-風機；9-中空纖維膜組件；10-轉子流量計；11,12,13-閥門

1.3 實驗步驟

1.3.1 微濾處理中藥提取液

中藥提取液(前期制備：桑葉10g、菊花10g、桔梗10g、連翅10g、杏仁10g、炙甘草6g、薄荷10g、蘆根15g、前胡10g，按照比例稱取，放入提取罐內按要求煎煮提取后過濾，得到濾液)離心過濾后，按照圖1微濾實驗裝置流程，將中藥提取液置于貯槽2中，并由泵從貯槽5中不斷補給藥液,貯槽2中的藥液經(jīng)中空纖維膜組件微濾后由泵輸出到貯槽7中，所用微濾膜為聚偏氟乙烯中空纖維浸沒式膜組件，泵出口壓力為0.15MPa。

1.3.2 膜蒸餾濃縮中藥提取液

按照圖2膜蒸餾實驗裝置流程，打開冷凝器冷媒進、出口閥門，用純水泵將純水從純水貯槽打入直接接觸膜蒸餾裝置并形成循環(huán)；將經(jīng)過微濾膜處理的中藥提取液置于恒溫水浴內保持恒溫，控制槽內物料溫度為55～60℃, 用藥液泵將提取液抽出, 送往中空纖維膜組件的殼程, 經(jīng)膜蒸餾后，中草藥濃縮液回流至進料罐進行循環(huán)濃縮，得到濃的中草藥液。水蒸氣透過內襯纖維的疏水性聚偏氟乙烯中空纖維膜進入透析側，并與冷凝水冷凝成產(chǎn)水回到冷水高位槽。藥液泵開啟一段時間后，采用低壓壓縮空氣鼓泡清洗中空纖維膜蒸餾組件，壓空壓力為0.015～0.05MPa，間隔一定時間通入壓空。設計不同的濃縮比，觀察膜蒸餾提取液高位槽內物料變化情況，及時停止中草藥提取液計量泵和冷水計量泵運行。

1.4 實驗結果分析

采用高效液相色譜法，取樣分析濃縮液中菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量。

1.4.1 濃縮比約為4時分析結果

濃縮比約為4時，取樣分析濃縮液中菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量。分析結果見表1。

表1 濃縮比4.31∶1時的有效成分保留率

1.4.2 濃縮比約為8時分析結果

濃縮比約為8時，取樣分析濃縮液中菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量。分析結果見表2。

表2 濃縮比7.94∶1時的有效成分保留率

2 中藥提取液濃縮生產(chǎn)工藝

2.1 中草藥煎煮提取

將桑葉、菊花、桔梗、連翅、杏仁、炙甘草、薄荷、蘆根、前胡，按照10∶10∶10∶10∶10∶6∶10∶15∶10比例稱取、備料。

中草藥煎煮提取在50L提取罐進行。提取罐內層材質為306L不銹鋼，內部進行磨光處理，不留物料死角，夾套為Q235B碳鋼，外設保溫層，提取罐配置框式攪拌器，轉速83r/min。向提取罐加入去離子水，加入量為中草藥總量的6～10倍，打開提取罐夾套蒸汽閥門，將提取罐內物料加熱到30～40℃，先保溫浸泡25～40min，再攪拌25～40min，然后在20～30min內將提取罐內物料加熱到90～95℃，繼續(xù)攪拌80～180min。用無油壓縮空氣將物料由提取罐壓到提取液過濾器，濾液放入濾液罐中；固體濾渣重新放入50L提取罐，向提取罐加入去離子水，加入量為中草藥總量的2～5倍，打開提取罐夾套蒸汽閥門，在10～20min內將提取罐內物料加熱到90～95℃，繼續(xù)攪拌60～100min。用無油壓縮空氣將物料由提取罐壓到提取液過濾器，濾液放入濾液罐中；固體濾渣用無油壓縮空氣干后，棄用。合并兩次濾液，備用。

2.2 中草藥煎煮提取液預處理

將中草藥提取液打入蒸餾罐(蒸餾罐內層材質為306L不銹鋼，內部進行磨光處理，不留物料死角)，打開蒸餾罐夾套蒸汽閥門，將蒸餾罐內物料加熱到55～60℃，開啟水環(huán)式真空泵，進行減壓蒸餾，真空度為0.08～0.09MPa。蒸餾過程中及時開關蒸汽閥門控制蒸餾罐內溫度40～50℃，真空度穩(wěn)定在0.08～0.09MPa。當觀察到蒸餾罐內物料減少為原來的約1/3時，關閉真空泵，蒸餾罐放空。打開蒸餾罐底部閥門，打開循環(huán)泵，將罐內物料通過精密過濾器(設計過濾精度為0.2μm，濾芯為聚丙烯纏繞濾芯)，泵打循環(huán)20～30min。用精密過濾器過濾除去大分子物質(如色素、糖類、樹脂、膠質、機械雜質、固體顆粒等)，以減少提取液對超濾膜的污染。將蒸餾罐內物料放入中藥提取離心機進行離心(離心機型號CWL50-M)，275083r/min的速度離心20～30m，in澄清離心液由導管進入接收罐中，含微量固體的液體由另一導管進入接收罐中，送入蒸餾罐回用。

2.3 微濾處理

用泵將離心分離后預處理的提取液打入微濾設備，所用微濾膜為聚偏氟乙烯中空纖維浸沒式膜組件，調整壓力為0.1～0.25MPa，將透過液打入膜蒸餾提取液高位槽，截留液送回經(jīng)過精密過濾器處理的過濾液中、離心繼續(xù)使用。

2.4 膜蒸餾處理

該系統(tǒng)包括如下設備：

(1)兩臺帶夾套的高位槽，一個使用蒸汽加熱(蒸汽壓力≤0.2 MPa，一個使用冷媒(溴化鋰機組提供的冷卻水，水溫≤17℃)降溫。

(2)兩臺小型計量泵，一臺計量中草藥離心液，一臺計量冷卻水。所用計量泵可調計量范圍：0～120L/h；壓力范圍：0～0.4MPa；驅動方式：電機驅動；控制方式：手動。

(3)兩臺流量計，一臺計量中草藥離心液，一臺計量冷卻水。

(4)一臺冷卻器，使用冷媒(溴化鋰機組提供的冷卻水，水溫≤17℃)冷卻。殼程材質為Q235B，所走介質為走冷媒，管程材質為316L不銹鋼，所走介質為冷卻水。

(5)直接接觸膜蒸餾裝置，直接接觸膜蒸餾裝置中安裝有中空纖維膜蒸餾組件，中空纖維膜為內襯纖維的疏水性聚偏氟乙烯中空纖維膜，使用的中空纖維膜孔徑為 0.05～0.4μm。

操作過程：打開冷凝器冷媒進、出口閥門，用計量泵將冷水從冷水高位槽打入直接接觸膜蒸餾裝置并形成循環(huán)；將經(jīng)過微濾膜處理的中藥提取液加入中藥液高位槽，打開夾套蒸汽閥門，控制槽內物料溫度為55～60℃，待溫度穩(wěn)定后，打開中藥液進料閥，用計量泵向直接接觸膜蒸餾裝置打入料液；中草藥濃縮液回流至進料罐進行循環(huán)濃縮，得到濃的中草藥液。水蒸氣透過內襯纖維的疏水性聚偏氟乙烯中空纖維膜進入透析側，并與冷凝水冷凝成產(chǎn)水回到冷水高位槽。計量泵開啟20～40min后，采用低壓壓縮空氣鼓泡清洗中空纖維膜蒸餾組件，壓空壓力為0.015～0.05MPa，間隔20～50min通入壓空，通入壓空時間10～15min。設計不同的濃縮比，觀察膜蒸餾提取液高位槽內物料變化情況，及時停止中草藥提取液計量泵和冷水計量泵運行。

2.5 結果分析

2.5.1 濃縮比約為12時分析結果

濃縮比約為12時，取樣分析濃縮液中菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量。分析結果見表3。

表3 濃縮比11.63∶1時的有效成分保留率

2.5.2 濃縮比約為16時分析結果

濃縮比約為16時，取樣分析濃縮液中菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量。分析結果見表4。

表4 濃縮比15.63∶1時的有效成分保留率

3 生產(chǎn)工藝技術創(chuàng)新

(1)中藥提取液在進入微濾設備前，先用減壓蒸餾脫除部分水分，再用過濾精度為0.2μm微米的精密過濾器過濾除去大分子物質(如色素、糖類、樹脂、膠質、機械雜質、固體顆粒等然后高速離心機分離去微小顆粒和其它大分子物質，顯著減少了提取液對微濾膜的污染，增加了微濾膜的膜通量，增加了使用時間，設備清洗周期延長。

高速離心機離心后含固體及大分子的液體、微濾后的截留液均予以充分利用，最大限度減少了有效成分的損失，提高了藥物的利用價值。

(2) 膜蒸餾濃縮過程中，隨著濃縮比的增大物料粘度增大，原來系統(tǒng)中低含量的大分子物質如蛋白質、膠質物、樹脂、鞣質濃度增加，有可能堵塞膜孔使膜通量下降，故在中空纖維膜蒸餾組件中藥濃縮液出口處安裝一臺過濾精度為≥0.1μm的精密過濾器及時濾除大分子物質如蛋白質、膠質物、樹脂、鞣質，一方面保證了操作正常進行，一方面，減少了膜污染增加了膜通量，使膜通量保持在較高的數(shù)值，一方面，減少了膜的更換和清洗次數(shù)，操作更簡便。

(3)在常壓和較低溫度下下操作，完全避免了高溫對生物活性物質破壞這一弊端，有效保留原物料體系中的生物活性物質，提高有效成分保留率。

(4) 提高運行狀態(tài)下的膜通量，維持工作狀態(tài)下膜通量在膜清水通量的 85%～90%以上，提高透過率；減少膜的更換和清洗次數(shù)，操作更簡便。

(5)進一步降低能耗、節(jié)約成本；膜蒸餾過程中熱側物料溫度為55～60℃，冷側為20℃左右，得到比電阻高于5萬歐姆的純水，操作溫度低，能耗低；

(6)膜蒸餾系統(tǒng)運行中，為減少中空纖維膜蒸餾組件污染，采用低壓壓縮空氣鼓泡清洗，壓空壓力為0.015～0.05MPa，間隔20～50min通入壓空，通入壓空時間10～15min，這樣能夠維持工作狀態(tài)下膜通量在膜清水通量的 85%以上。

4 結論

(1)針對使用微濾-膜蒸餾技術濃縮中藥提取液的實驗、生產(chǎn)裝置應用研究，表明，微濾和膜蒸餾操作對減少溫度和濃度極化的影響、提高中藥有效成分保留率、保證濃縮液質量等方面效果顯著。

(2)用浸沒式中空纖維膜組件進行微濾實現(xiàn)提取液的固-液分離，用膜蒸餾進行提取液的濃縮。這兩項在過程原理上不相同的分離技術在中藥提取液的處理中聯(lián)合使用，提高了中藥提取液的分離、濃縮效率。該工藝技術對中藥濃縮加工的現(xiàn)代化具有指導意義。

(3) 所用的中草藥配方，在設定的實驗條件下，在常壓和較低溫度下操作，避免了高溫對藥物活性物質破壞這一弊端，有效保留原物料體系中的藥物活性物質，提高有效成分保留率，以菊花的有效成分綠原酸含量，桔梗的有效成分桔梗皂苷含量，炙甘草中甘草酸的含量為依據(jù)，采用高效液相色譜跟蹤分析，在濃縮比達到16時，有效成分保留率為86%-89%；濃縮比達12時，有效成分保留率為88%～91%。

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