郭磊，王亮，李靜，宋丹，劉婷

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Kasabach-Merritt現(xiàn)象的治療研究進(jìn)展

郭磊*，王亮，李靜，宋丹，劉婷

濟(jì)南市兒童醫(yī)院介入血管瘤科，山東濟(jì)南 250000；

Kasabach-Merritt綜合征；血管瘤；治療；外科手術(shù)；藥物療法；化學(xué)栓塞，治療性；注射，病灶內(nèi)；綜述

Kasabach-Merritt現(xiàn)象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）是好發(fā)于嬰幼兒的一種罕見的血管瘤，Kasabach等[1]于1940年首次報(bào)道1例1歲男嬰，表現(xiàn)為左大腿巨大血管瘤、廣泛皮膚紫癜合并血小板減少及凝血功能紊亂。此后，將這類在脈管性病變基礎(chǔ)上伴發(fā)一系列凝血功能異常的疾病統(tǒng)稱為Kasabach-Merritt綜合征[2]，為更好地診斷、鑒別和治療，Sarkar等[3]提出用KMP描述此類癥狀，認(rèn)為其與嬰幼兒血管瘤無(wú)關(guān)。血管造影可見KMP病灶與單純血管瘤表現(xiàn)完全不同[4]：血管瘤造影可見粗大的供血?jiǎng)用}、明顯的腫瘤染色團(tuán)及回流靜脈，且供血?jiǎng)用}與瘤體大小成比例；而KMP病灶造影通常表現(xiàn)為正常的動(dòng)脈分出無(wú)數(shù)細(xì)小的供血?jiǎng)用}，腫瘤供血?jiǎng)用}非常纖細(xì)，與病灶大小不成比例。組織學(xué)上主要表現(xiàn)為卡波西型血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤（Kaposi form hemangioendothelioma，KHE）或叢狀血管瘤（tufted angiomas，TA）。盡管TA與KHE的病理學(xué)描述不同，但差異很小，臨床癥狀相似。有學(xué)者認(rèn)為兩者很可能是同一腫瘤的不同表現(xiàn)形式或不同階段[5]。但KHE導(dǎo)致KMP的幾率明顯高于TA[6]，臨床上常見的伴發(fā)KMP患兒多以KHE為主。同時(shí)，KHE更易向深部浸潤(rùn)，病灶中央呈卡波西樣增生的血管在D2-40染色中為陽(yáng)性，周圍擴(kuò)張的淋巴管為陰性[7]，但不表達(dá)Glut1[8]；TA則相反，周圍擴(kuò)張的淋巴管在D2-40染色中為陽(yáng)性，中央呈炮彈樣分布的毛細(xì)血管叢為陰性[7]，但強(qiáng)烈表達(dá)Glut1[8]。

目前對(duì)于KHE/TA基礎(chǔ)上發(fā)生KMP的病理機(jī)制尚不清晰，目前普遍認(rèn)可的是由于KMP病灶通常表現(xiàn)為從大的血管腔直接分出無(wú)數(shù)彎曲盤繞的毛細(xì)血管網(wǎng)，巨大的血流變化更易形成渦流，導(dǎo)致血小板活化和聚集[6]。血小板被異常增殖的內(nèi)皮細(xì)胞所捕獲，促使血小板黏附、聚集和活化，激活局部凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使纖維蛋白大量沉積形成微血栓，包括血小板在內(nèi)的血液成分大量潴留，最終導(dǎo)致血小板和多種凝血因子的消耗。也有研究者認(rèn)為可能是血小板被用來(lái)當(dāng)作血管瘤內(nèi)皮層，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬血小板作用加強(qiáng)，產(chǎn)生血小板抗體，破壞血小板，而血管瘤中血管異常也使血小板凝聚、受傷而裂解等，進(jìn)一步加重病情。

KMP多在新生兒期或嬰兒期發(fā)病，在嬰幼兒血管瘤患者中發(fā)病率僅為0.3%[9]。約50%的病例于生后即可診斷，90%的病例于生后1年內(nèi)診斷[10]，發(fā)病最早的患兒于生后17 h即出現(xiàn)癥狀。瘤體可發(fā)生于體表任何部位，好發(fā)于胸腹部和頜面部[11]，主要表現(xiàn)為體表巨大血管性腫瘤，可在短期內(nèi)迅速增大并向周圍擴(kuò)散，表面紫紅、溫?zé)?，質(zhì)硬有觸痛，局部有瘀斑，具有血小板減少、纖維蛋白降低、D-二聚體升高等特點(diǎn)，但凝血酶原時(shí)間和部分凝血酶原時(shí)間可正常，可發(fā)生出血、貧血，嚴(yán)重時(shí)常導(dǎo)致全身彌散性血管內(nèi)凝血，危及生命。當(dāng)腫瘤位于內(nèi)臟，尤其是無(wú)皮膚病灶表現(xiàn)的病例往往診斷較困難，故患兒出現(xiàn)無(wú)法解釋的血小板減少癥和凝血功能障礙時(shí)應(yīng)考慮KMP的可能[12]。KMP起病較急，病死率可高達(dá)30%[11]，主要死因包括彌散性血管內(nèi)凝血、呼吸衰竭、高輸出性心力衰竭等。

目前有多種治療KMP的方案，包括手術(shù)治療、藥物治療、介入治療、注射治療、支持治療等，但國(guó)內(nèi)外尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。臨床醫(yī)師主要采用經(jīng)驗(yàn)性治療，治療原則主要是去除瘤體以及針對(duì)低凝血狀態(tài)、出血等癥狀給予支持治療。

1 手術(shù)治療

手術(shù)切除是治療體表血管瘤的有效方式，尤其是對(duì)早期、瘤體較小且解剖結(jié)構(gòu)清楚，鄰近無(wú)重要組織結(jié)構(gòu)的KMP患者，能順利進(jìn)行外科切除是最徹底的治療方法[13]。對(duì)于無(wú)法完全切除、病變范圍大的KMP患者，也可通過手術(shù)減瘤，術(shù)后輔以藥物治療，亦可有效抑制殘余病灶。但KMP患者往往存在血小板減少、凝血功能障礙、合并出血傾向等，同時(shí)病灶具有高浸潤(rùn)性，界限不清，常累及重要的血管、神經(jīng)甚至內(nèi)臟器官，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大。對(duì)于藥物治療無(wú)效或起效前即出現(xiàn)病危的患者，行手術(shù)姑息切除仍不失為一種有效手段，術(shù)前通過應(yīng)用激素沖擊、丙種球蛋白、血制品輸注等，使瘤體相對(duì)縮小或提高患兒的耐受程度[14]，術(shù)中往往采用部分切除腫瘤聯(lián)合U型縫合減少腫瘤的血供，術(shù)后給予長(zhǎng)春新堿化療以預(yù)防殘留腫瘤擴(kuò)大[15]。此外，輸注血小板后血小板被瘤體捕獲使半衰期縮短，惡化出血癥狀，因此僅在急性出血和外科手術(shù)前可輸注血小板[16]。

2 藥物治療

2.1 雷帕霉素 雷帕霉素包括西羅莫司及其衍生物依維莫司[17]等，是一種哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）受體抑制劑，可作用于PI3/AKT/mTOR細(xì)胞通路來(lái)抑制淋巴上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[18]。Blatt等[19]報(bào)道給予多種治療無(wú)效的KMP危重患兒口服雷帕霉素0.1 mg/（kg·d），并維持血藥濃度8~15 ng/ml具有顯著效果，2周后血小板計(jì)數(shù)明顯上升，病灶穩(wěn)定并隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸消退。Schroeder等[20]報(bào)道西羅莫司應(yīng)用于KHE合并KMP取得良好的療效。Kai等[21]報(bào)道口服西羅莫司的平均起效時(shí)間僅5.3 d，治療持續(xù)時(shí)間取決于血管瘤縮小程度，多數(shù)療程為55個(gè)月。Matsumoto等[17]薈萃分析了15例應(yīng)用雷帕霉素治療多種治療無(wú)效的危重KMP患兒，均取得顯著療效，其中7例患兒出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，包括口腔炎、肝功受損、皮疹、血脂異常等。但目前尚缺乏大樣本臨床數(shù)據(jù)和長(zhǎng)期隨訪研究，雷帕霉素對(duì)KMP患兒的具體療效及其對(duì)嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響尚需評(píng)估。

2.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是目前治療KMP的一線藥物，其有效率為11%~66%[22]。糖皮質(zhì)激素能有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻止纖維蛋白溶解及血栓形成，同時(shí)可刺激骨髓造血及血小板釋放并拮抗血小板抗體[23]。多數(shù)患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感，有效率為81%[24]，病情較容易得到控制。常用的激素有潑尼松、甲潑尼龍及地塞米松等，其換算比例為5∶4∶0.75[25]，每天口服潑尼松2~3 mg/kg，服用2~4周，2周后無(wú)效需聯(lián)合其他手段。對(duì)于血小板顯著下降的患兒，可靜滴大劑量地塞米松沖擊，起始量為0.75 mg/（kg·d），2次/d。對(duì)于多數(shù)激素治療敏感的患兒，在使用激素第2天即可監(jiān)測(cè)到血小板計(jì)數(shù)顯著上升。對(duì)于部分因接受不規(guī)范治療導(dǎo)致激素不敏感的患兒，可逐漸加大地塞米松劑量，直至血小板顯著上升，最大用量可至2 mg/（kg·d）。激素沖擊及對(duì)癥治療可短期促使血小板上升，皮下出血點(diǎn)消退，瘤體也可稍微縮小。一旦降低激素用量或停用激素，大部分患兒在一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)病情加重，且長(zhǎng)期反復(fù)的激素治療可誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)激素治療抵抗現(xiàn)象或?qū)е聡?yán)重并發(fā)癥。對(duì)于類固醇激素耐藥的患兒，可給予聯(lián)合治療方案，包括長(zhǎng)春新堿、干擾素（IFN）等。

2.3 長(zhǎng)春新堿 長(zhǎng)春新堿治療血管瘤的主要機(jī)制為抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，用于兒童惡性腫瘤、特發(fā)性血小板減少性紫癜、血栓形成性血小板減少性紫癜等多種疾病[12]。長(zhǎng)春新堿可抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期，也能使瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[14]。Wang等[26]報(bào)道每周給予1~1.5 mg/m2或0.05~0.065 mg/kg長(zhǎng)春新堿較為安全有效，且常在1~3周內(nèi)取得顯著療效。Haisley-Royster等[27]回顧性分析了15例接受長(zhǎng)春新堿治療的KMP患兒（其中6例單獨(dú)用藥，9例聯(lián)合用藥），所有患者的血小板計(jì)數(shù)均明顯升高，瘤體明顯縮小。Thomson等[28]應(yīng)用長(zhǎng)春新堿與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療4例KMP患兒，取得明顯療效，且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。Garcia-Monaco等[8]使用長(zhǎng)春新堿治療KMP患兒取得一定的療效，表明長(zhǎng)春新堿可作為長(zhǎng)期控制KMP的有效藥物。此外，患者對(duì)長(zhǎng)春新堿耐受性較好，主要不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性，通常引起短暫性外周神經(jīng)病變，其中最常見的是出現(xiàn)外周混合性感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變，使得深部反射喪失。長(zhǎng)春新堿亦可導(dǎo)致自主神經(jīng)性病變致腹痛、便秘和腸梗阻，因此采用長(zhǎng)春新堿治療時(shí)需密切監(jiān)測(cè)患者的血細(xì)胞水平、電解質(zhì)、肝功能等指標(biāo)的變化[29]。

2.4 IFN 對(duì)激素不敏感的患者，可應(yīng)用/聯(lián)用IFN作為KMP的治療藥物。IFN可通過抑制bFGF的表達(dá)而抑制血管細(xì)胞的增生和增殖[30]。Acharya等[31]研究發(fā)現(xiàn)皮下給予3×106U/（m2·d）IFN-2b治療KMP患兒取得良好的療效。IFN起效比類固醇激素慢，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量3×106U/（m2·d）IFN治療1~2周起效，但需連續(xù)用藥1個(gè)月以上[12]。IFN治療的副作用主要包括發(fā)熱、流感樣癥狀、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、肝功能受損等，甚至可引起嬰兒痙攣性雙側(cè)癱瘓。

2.5 普萘洛爾 2008年，Léauté-Labrèze等[32]報(bào)道了在法國(guó)Bordeaux兒童醫(yī)院應(yīng)用普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的重大發(fā)現(xiàn)，迅速引起各國(guó)學(xué)者開展普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的相關(guān)研究，也有關(guān)于普萘洛爾治愈KMP的病例報(bào)道[33]。但Chiu等[11]回顧性分析了11例使用普萘洛爾治療KHE和TA患兒，僅3例對(duì)單獨(dú)用藥敏感，1例聯(lián)合激素有效。盡管普萘洛爾對(duì)嬰幼兒血管瘤有良好的療效，但KHE/TA與嬰幼兒血管瘤在組織學(xué)和臨床表現(xiàn)上差異顯著，決定了其對(duì)KHE/TA的療效有限，目前對(duì)于普萘洛爾治療KMP的效果存在較大爭(zhēng)議。

2.6 其他藥物 己酮可可堿是合成的黃嘌呤衍生物，具有抗血小板聚集活性，可改善血管瘤的血流減少、血栓形成，改變紅細(xì)胞的流變學(xué)，降低血液黏滯度。De La Hunt[34]報(bào)道對(duì)多種治療無(wú)效的KMP患兒給予己酮可可堿治療可快速有效、持續(xù)改善KMP患兒的癥狀，具有較快速和穩(wěn)定的療效，停藥后腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)。Fernandez-Pineda等[35]應(yīng)用長(zhǎng)春新堿-阿司匹林-噻氯匹定聯(lián)合治療KMP也取得較好的治療效果。

3 介入治療

介入手術(shù)主要采用硬化劑和栓塞劑栓塞瘤體供血?jiǎng)用}，使瘤體缺血、變性及壞死，縮小瘤體體積，使血小板在瘤體內(nèi)被捕獲、破壞減少，甚至可完全消除瘤體，達(dá)到根治的效果，是KMP安全有效的治療方式?；仡櫸以航?年來(lái)收治的行介入治療的8例KMP患兒，均取得顯著效果，術(shù)后血小板迅速提升至正常范圍，瘤體明顯變小或消失，皮下瘀斑減退（圖1）。介入治療可以避免外科手術(shù)中的大出血，但栓塞不當(dāng)可損傷重要器官及組織血供，有時(shí)也可引起瘤體壞死感染，甚至引起膿毒血癥[12]。Ryan等[36]報(bào)道對(duì)10例激素治療不敏感的KMP患兒進(jìn)行多次介入栓塞，其中9例取得良好的效果。周少毅等[29]采用經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈血管硬化栓塞術(shù)成功治療58例KMP患兒，術(shù)后血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原水平均顯著升高，血管瘤由增殖轉(zhuǎn)為消退，均達(dá)到臨床治愈。常用的術(shù)式為經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈硬化栓塞術(shù)，造影可見瘤體供血小動(dòng)脈往往數(shù)量較多，供血小動(dòng)脈不僅未增粗反而較正常分支更纖細(xì)、紆曲。相應(yīng)的超選擇性插管時(shí)要盡可能超選到每一根供血分支，并且要盡可能越過正常分支。栓塞硬化治療時(shí)應(yīng)盡量減緩瘤體中的血流速度，四肢病灶可使用止血帶[2]。術(shù)后患兒血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常，瘤體顏色由鮮紅色轉(zhuǎn)為暗紅色，表面皮膚出現(xiàn)皺褶，局部溫度下降，均提示治療有效[2]。

圖1 男，1個(gè)月16 d，左胸壁KMP。術(shù)前血小板16×109/L，瘤體周邊伴有廣泛皮下瘀血（A）；介入治療術(shù)后1個(gè)月，瘤體明顯縮小，邊界清楚，血小板恢復(fù)至272×109/L（B）；介入治療術(shù)后3個(gè)月，瘤體基本消失，皮膚表面僅見部分色素沉著（C）

4 注射治療

對(duì)于瘤體較大、不易手術(shù)切除且內(nèi)科治療無(wú)效的患兒可考慮采用病灶局部注射治療，常用藥物為平陽(yáng)霉素、糖皮質(zhì)激素等，以提高直接作用于瘤體的藥物濃度，減少全身吸收并縮短起效時(shí)間。對(duì)于極低體重或血管條件極差的患者，無(wú)法行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈硬化栓塞術(shù)，也可以選擇此方式。平陽(yáng)霉素治療血管瘤的機(jī)制是抑制DNA合成和切斷DNA鏈，局部注射后可破壞內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)、抑制異常內(nèi)皮細(xì)胞增生，促使血管瘤發(fā)生變性、壞死而退化[12]，主要副作用有發(fā)熱、食欲不振、皮疹、過敏性休克、局部壞死性潰瘍、色素沉著等。以長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素進(jìn)行瘤內(nèi)注射，可增加瘤體內(nèi)肥大細(xì)胞的數(shù)量，從而促進(jìn)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，不良反應(yīng)有生長(zhǎng)遲緩、局部多毛和皮膚菲薄，嚴(yán)重程度與用藥劑量及療程呈正相關(guān)，停藥后一般可恢復(fù)[7]。歐陽(yáng)天祥等[37]報(bào)道于瘤體內(nèi)注射無(wú)水乙醇栓塞其回流靜脈后再注入得寶松，單次注射7 d后血小板恢復(fù)正常，瘤體逐漸消退。推測(cè)為栓塞硬化劑隨回流靜脈閉塞腫瘤內(nèi)的異常通道，減少血管瘤對(duì)血小板的過濾捕獲作用，使激素在局部作用持久[2]。

5 支持治療

及時(shí)的支持治療是避免危重患兒發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血的關(guān)鍵，其方法包括輸注血制品和丙種球蛋白[2]。KMP患兒因血小板不斷被消耗減少，導(dǎo)致廣泛皮下出血，繼而激活內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并消耗血液中的多種凝血因子，導(dǎo)致血液呈低凝狀態(tài)，加重出血傾向，易形成惡性循環(huán)。因此，在診治過程中要密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)及凝血功能，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整KMP治療方案。對(duì)于出現(xiàn)病灶內(nèi)出血、廣泛出血或在侵入性治療前凝血時(shí)間延長(zhǎng)的患兒，建議給予新鮮冰凍血漿15 ml/kg代替消耗的凝血因子；嚴(yán)重的低纖維蛋白原血癥不能由新鮮冰凍血漿單獨(dú)糾正時(shí)考慮給予冷沉淀劑5~10 ml/kg支持治療[12]。對(duì)于大劑量激素治療不敏感的患兒，可輸注機(jī)器采集血小板后立即進(jìn)行介入手術(shù)治療。但由于KMP患兒輸注血小板后，血小板計(jì)數(shù)僅能短暫性維持正常，2 d內(nèi)會(huì)迅速降低，且臨床治療發(fā)現(xiàn)輸注血小板可促進(jìn)KMP患者瘤體生長(zhǎng)，因此不能把輸注血小板作為KMP的常規(guī)治療手段，僅用于急性出血或術(shù)前準(zhǔn)備。部分臨床研究提示丙種球蛋白可以提高KMP患兒的血小板數(shù)量[30]，其作用機(jī)制可能與丙種球蛋白的免疫調(diào)節(jié)作用及KMP患兒輸注血小板后產(chǎn)生抗血小板抗體有關(guān)[14]。

6 其他

KMP的其他治療方法如放射治療，采用放射線照射可使瘤體組織縮小。Watanabe等[38]報(bào)道采用低劑量放射治療成功治療長(zhǎng)春新堿耐藥的KMP患兒。但由于放射治療可引起局部生長(zhǎng)障礙、晚期皮膚損害、骨組織破壞、誘發(fā)惡變等，并可能繼發(fā)其他腫瘤，故通常在危重患者或其他治療方案無(wú)效時(shí)才考慮[12]。同時(shí)，加壓包扎法對(duì)于治療KMP也有一定的療效[12]，可以作為其輔助治療方法之一。

綜上所述，KMP是一種罕見的嬰幼兒血管瘤，但其發(fā)展迅速，死亡率高達(dá)20%~30%。目前盡管有手術(shù)切除、藥物治療以及介入手術(shù)等多種治療方法，但對(duì)于KMP的臨床治療主要是經(jīng)驗(yàn)性治療，尚無(wú)統(tǒng)一有效的治療方案，需要進(jìn)一步研究與探討。

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（本文編輯 張春輝）

2017-09-02

2018-01-16

R732.2

10.3969/j.issn.1005-5185.2018.02.020