低增生性骨髓增生異常綜合征（hypocellular myelodysplastic syndrome，hypo-MDS）與再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）均為血液性疾病，二者在臨床表現(xiàn)和實驗室檢查（如血液學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)）上存在交叉性，如均存在外周血細(xì)胞減少、骨髓增生減低等［1-3］。hypo-MDS屬于惡性血液性疾病，血細(xì)胞大多呈現(xiàn)病態(tài)造血；而AA是由造血細(xì)胞數(shù)量減少或者造血干細(xì)胞損壞、質(zhì)量缺陷引起的造血功能受到抑制，而非病態(tài)造血［3］。hypo-MDS患者比AA患者有更高的白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險及更短的生存期［4-5］，在臨床治療和預(yù)后方面兩者亦有很大不同，因此臨床上對這兩種疾病做出準(zhǔn)確及時的鑒別診斷尤為重要。hypo-MDS和AA的病理特征和臨床表現(xiàn)極其相似，目前臨床上對這兩種疾病進行鑒別診斷的主要方法有血液學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)，鑒別診斷指標(biāo)很多，但特異性均不高，對這兩種疾病鑒別診斷較為困難。反向傳播（back propagation，BP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型是非線性不確定性數(shù)學(xué)模型，是一種具有連續(xù)傳遞函數(shù)的多層前饋人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［6］。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對資料類型無特殊要求，具有良好的非線性處理能力、強大的容錯性、較高的分類精確度等優(yōu)點［6］。本研究旨在將BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)用于hypo-MDS和AA的鑒別診斷，探討其對兩者鑒別診斷的價值，為這兩種疾病的鑒別診斷研究提供一個新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2008—2016年于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院首診入院的130例hypo-MDS患者和452例AA患者為研究對象。所有hypo-MDS和AA患者均符合2008年WHO修訂的骨髓增生異常（MDS）分型標(biāo)準(zhǔn)［1］和血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)（3版）［3］。hypo-MDS還需符合骨髓組織活檢有核細(xì)胞增生程度＜30%（60歲以下）或＜20%（60歲及以上），并經(jīng)由多名血液病專家討論確診。排除資料不完整、肝腎功能異?；蚧加衅渌盒约膊〉幕颊摺?30例hypo-MDS患者中男61例（53.1%），女69例（46.9%），年齡11～82歲，平均年齡（36.9±16.5）歲；452例AA患者中男247例（54.6%），女205例（45.4%），年齡6～95歲，平均年齡（34.8±18.6）歲。本研究經(jīng)華北理工大學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采用回顧性研究方法，在兩所醫(yī)院的病案科通過自編調(diào)查問卷收集研究對象的病歷資料。調(diào)查問卷分為兩部分：第1部分是患者的基本信息和病史，包括年齡、性別、婚姻狀況、民族、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、血型等；第2部分是實驗室檢查資料，包括外周血分類計數(shù)、外周血細(xì)胞形態(tài)、骨髓細(xì)胞形態(tài)等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Excel進行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用標(biāo)準(zhǔn)化公式，將協(xié)變量歸一化處理為［0，1］區(qū)間變量；采用單隱層建模，應(yīng)用隨機數(shù)字生成器分區(qū)變量將個案隨機分成訓(xùn)練樣本與檢驗樣本，訓(xùn)練樣本用于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的建立，檢驗樣本用于模型準(zhǔn)確率的驗證；培訓(xùn)類型設(shè)為批處理，優(yōu)化算法設(shè)為調(diào)整的共軛梯度。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析計算模型的靈敏度、特異度、ROC曲線下面積等指標(biāo)，從而對模型分類效果進行評價。

以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、職業(yè)的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；性別、婚姻狀況、民族、吸煙史、飲酒史、血型的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者實驗室檢查結(jié)果比較 hypo-MDS患者紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白水平低于AA患者〔（2.07±0.71）×1012/L 比（2.39±0.77）×1012/L；70.00（27.25）mg/L比73.00（32.00）〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.22，P＜0.01；u=-3.45，P＜0.01）。血細(xì)胞計數(shù)顯示hypo-MDS患者與AA患者白細(xì)胞、血小板計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。血涂片顯示hypo-MDS患者中性桿狀核粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于AA患者，成熟淋巴細(xì)胞、中性晚幼核粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于AA患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組中性分葉核粒細(xì)胞、成熟單核粒細(xì)胞、中性中幼核粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。骨髓片顯示hypo-MDS患者中性分葉核粒細(xì)胞、成熟淋巴細(xì)胞、成熟漿細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于AA患者，中性早幼核粒細(xì)胞、中性中幼核粒細(xì)胞、中性晚幼核粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于AA患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組中性桿狀核粒細(xì)胞、成熟單核細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的建立 以表2中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為輸入，疾病類型作為輸出，建立BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。模型隱含層數(shù)為1，隱含層的單位數(shù)為6，激活函數(shù)為雙曲正切函數(shù)；模型輸出層激活函數(shù)為Softmax函數(shù)。隨機數(shù)字生成器將個案隨機分為訓(xùn)練樣本415例，驗證樣本167例。該模型對訓(xùn)練樣本分類準(zhǔn)確率為93.0%，對檢驗樣本分類準(zhǔn)確率為87.4%（見表3）。

表1 兩組一般資料的比較〔n （%）〕Table 1 Comparison of the baseline characteristics between hypo-MDS and AA patients

表2 兩組患者實驗室檢查結(jié)果的比較〔M（QR）〕Table 2 Comparison of laboratory findings between two groups of patients

表3 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型準(zhǔn)確率結(jié)果Table 3 Accuracy of BP neural network model for the differential diagnosis of hypo-MDS and AA by type of samples

2.4 ROC曲線分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對hypo-MDS和AA的鑒別曲線下面積為0.919〔95%CI（0.890，0.944）〕。最佳臨界點為0.730，對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為86.9%和86.2%（見圖1）。

圖1 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對hypo-MDS和AA鑒別的ROC曲線分析Figure 1 ROC curve analysis of BP neural network model for the identification of hypo-MDS and AA

3 討論

MDS是一類獲得性造血干/祖細(xì)胞的克隆性疾病，以髓細(xì)胞病態(tài)造血和高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為臨床特點［7］。部分MDS患者骨髓增生低下，稱為hypo-MDS，是MDS的一種特殊類型，發(fā)生率占MDS總數(shù)的8.2%～29.0%，最高可達38.0%［8］。AA指再生障礙性貧血，病因不明，主要表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，骨髓造血功能低下，臨床可有出血、感染表現(xiàn)［9］。在疾病發(fā)展的不同階段，hypo-MDS和AA患者外周血均可表現(xiàn)為一系、兩系或三系同時減低［10］。病態(tài)造血是臨床診斷hypo-MDS的主要指標(biāo)，但有研究表明部分AA患者也可見病態(tài)造血［10］，亦有研究發(fā)現(xiàn)了沒有病態(tài)造血的hypo-MDS患者［11］。既往認(rèn)為細(xì)胞遺傳學(xué)異常是hypo-MDS的可靠診斷標(biāo)準(zhǔn)，但MDS 患者染色體異常檢出率在 40%～60%［12-13］，在 hypo-MDS 組更低［14］，可見MDS異常細(xì)胞遺傳學(xué)比例并不是很高，提示該指標(biāo)特異性不強。目前，對于hypo-MDS和AA的臨床鑒別診斷尚無特異性指標(biāo)。

數(shù)據(jù)挖掘是指從大型數(shù)據(jù)庫中提取具有潛在應(yīng)用價值知識和信息的過程，是近年來迅速發(fā)展起來的新型信息處理系統(tǒng)［15］。分類在數(shù)據(jù)挖掘中是一項非常重要的任務(wù)，常用的方法主要有BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、Logistic回歸分析、決策樹分析、K-最鄰近分類分析、貝葉斯分類分析等。數(shù)據(jù)挖掘分類算法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已獲得廣泛和成功的應(yīng)用［16-18］，在疾病預(yù)測、鑒別診斷及預(yù)后研究等方面均取得了理想的效果，它能夠及時、有效、深層次地分析各類醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)信息，提高醫(yī)務(wù)工作者的工作效率。本研究將數(shù)據(jù)挖掘分類算法中的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)用于hypo-MDS與AA的鑒別診斷，為這兩種疾病的鑒別診斷提供新的思路。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型是一種應(yīng)用廣泛的模擬人腦的智能算法，對資料無任何要求，具有良好的非線性處理能力、強大的容錯性、較高分類精確度等優(yōu)點。相對于傳統(tǒng)的Logistic回歸模型，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型解決了它適用條件較為嚴(yán)格的問題，有相關(guān)學(xué)者對BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與Logistic回歸的分類性能進行了比較，發(fā)現(xiàn)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分類準(zhǔn)確率（93.5%）高于Logistic回歸模型（90.7%）［19］。本研究使用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對這兩種疾病進行分類診斷，選取紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白水平、成熟淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、成熟漿細(xì)胞分?jǐn)?shù)等單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)作為輸入變量，構(gòu)建BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。ROC曲線分析結(jié)果顯示，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對hypo-MDS和AA的鑒別曲線下面積為0.919〔95%CI（0.890，0.944）〕。最佳截斷點為0.730，對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為86.9%和86.2%，說明基于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的hypo-MDS與AA的鑒別診斷模型具有一定的價值。

由于資料收集的限制，本研究只將血細(xì)胞計數(shù)、血涂片、骨髓片相關(guān)數(shù)據(jù)作為輸入變量構(gòu)建了模型，在以后的研究中，可以將細(xì)胞遺傳學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)等相關(guān)指標(biāo)納入到輸入變量當(dāng)中，以期建立更加完善的基于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的hypo-MDS與AA的鑒別診斷模型。

作者貢獻：張曉雅、汪可可、武建輝、尹素鳳負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、可行性分析、論文撰寫及修訂，對文章整體負(fù)責(zé)；劉斌、宋潔負(fù)責(zé)查閱病歷、收集信息；張曉雅、周瑩、袁欣、王倩、曹英志、宋宇負(fù)責(zé)文獻的收集和整理；武建輝、王國立、尹素鳳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校。

本文無利益沖突。

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