薛春苗，曹俊嶺，毛柳英，吳嘉瑞

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院藥學(xué)部，北京　100700； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京　100029)

*副主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：xuechunmiao9501@163.com

#通信作者：博士，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：臨床中藥學(xué)。E-mail：exogamy@163.com

中藥注射劑作為在中藥傳統(tǒng)劑型上發(fā)展起來的一種新劑型，具有起效快、療效好及劑量準(zhǔn)確的優(yōu)點，被臨床廣泛應(yīng)用。由于中藥注射劑本身原因或臨床不合理使用，使其不良反應(yīng)發(fā)生率持續(xù)升高?，F(xiàn)對北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院(以下簡稱“我院”)上報的中藥注射劑致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)報告進(jìn)行分析，了解其發(fā)生特點及規(guī)律，為臨床提供參考，從而促進(jìn)我院中藥注射劑的安全、有效應(yīng)用。

1　資料與方法

資料來源于2004年1月—2016年8月我院上報的ADR報告1 393例，提取中藥注射劑致ADR報告339例，對患者一般情況、ADR發(fā)生時間、ADR臨床表現(xiàn)及引發(fā)ADR的中藥注射劑品種等進(jìn)行回顧性分析。

2　結(jié)果

2.1　發(fā)生ADR患者的性別、年齡分布

339例使用中藥注射劑發(fā)生ADR的患者中，男性147例(占43.36%)，女性192例(占56.64%)；年齡1～111歲，平均59歲，以70～<80、50～<60歲為主，分別占25.07%、22.42%，見表1。

表1　發(fā)生ADR患者的性別、年齡分布Tab 1　Distribution of ADR patients’ genders and ages

2.2　發(fā)生ADR的患者及其家族ADR發(fā)生史分布

399例使用中藥注射劑發(fā)生ADR的患者中，患者本人有ADR發(fā)生史的僅39例，無ADR發(fā)生史的達(dá)219例，ADR發(fā)生史不詳?shù)?8例；家族有ADR發(fā)生史的僅4例，無ADR發(fā)生史的達(dá)187例，ADR發(fā)生史不詳?shù)?44例，與文獻(xiàn)[1]報道一致。見表2。

表2　發(fā)生ADR的患者及其家族ADR發(fā)生史分布Tab 2　Distribution of medical history of family ADR among patients attacked by ADR

2.3　引發(fā)ADR的中藥注射劑類別及具體藥品

339例ADR主要涉及中藥注射劑4大類，共30個品種。其中，活血類14個品種，共發(fā)生ADR 190例(占56.05%)；清熱類7個品種，共發(fā)生ADR 71例(占20.94%)；補益類5個品種，共發(fā)生ADR 61例(占17.99%)；抗腫瘤類4個品種，共發(fā)生ADR 17例(占5.01%)，見表3。

表3　引發(fā)ADR的中藥注射劑類別及具體藥品Tab 3　Categories of ADR-inducing TCM injection and their specific drug names

2.4　ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

339例ADR累及了多個器官和(或)系統(tǒng)，其中以皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害較多，分別為108、109例，與文獻(xiàn)[2-3]報道的中藥注射劑致ADR特點分析中的臨床表現(xiàn)類似，見表4。

表4　ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 4　ADR involved organs and (or) systems and its main clinical features

2.5　ADR發(fā)生時間分布

339例中藥注射劑致ADR中，最快是在液體進(jìn)入體內(nèi)立即出現(xiàn)，最慢是用藥后14 d才出現(xiàn)；以用藥后≤0.5 h發(fā)生最常見，共188例(占55.46%)，見表5。

表5　ADR發(fā)生時間分布Tab 5　Distribution of occurrence time of ADR

2.6　ADR關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果

每例ADR報告均有4人進(jìn)行評價，即上報者、醫(yī)院ADR上報人員、北京市ADR管理人員及國家ADR管理人員。339例ADR報告中，北京市與國家ADR管理人員的評價結(jié)果數(shù)據(jù)相同，見表6。4人評價結(jié)果完全一致的ADR報告有176例，2人評價結(jié)果一致的有75例，3人評價結(jié)果一致的有88例。

表6　ADR關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果Tab 6　Results of relevance evaluation of ADR

2.7　ADR的嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸

339例ADR中，痊愈226例，好轉(zhuǎn)110例，有后遺癥1例；對原患疾病的影響不明顯的有338例，使病程延長1例。

3　討論

3.1　中藥注射劑致ADR發(fā)生原因探討

本調(diào)查結(jié)果顯示，我院30個中藥注射劑品種引發(fā)ADR 339例，占所有ADR報告的28.64%，與近年文獻(xiàn)報道[4-5]一致?；钛惼贩N最多，ADR發(fā)生率也最高，可能與該類藥物的臨床應(yīng)用廣泛相關(guān)，如我院上報舒血寧注射液致ADR報告63例。中藥注射劑致ADR的發(fā)生與中藥材來源、中藥注射劑的研制及質(zhì)量、有效成分、微粒疊加、pH、溶劑及患者因素等均有關(guān)[6]，概括起來主要是藥物本身因素、患者因素及使用因素。中藥注射劑藥材標(biāo)準(zhǔn)不一、成分復(fù)雜、工藝復(fù)雜、大分子物質(zhì)、有毒物質(zhì)及高致敏物質(zhì)等因素均可能導(dǎo)致ADR發(fā)生。由于患者年齡、性別及體質(zhì)因素不同，中藥對其的作用和不良反應(yīng)也不相同，但調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有本人ADR發(fā)生史的患者僅占11.5%，有家族ADR發(fā)生史的患者僅占1.8%，可見患者體質(zhì)可能不是中藥注射劑發(fā)生ADR的主要原因。使用因素包括給藥劑量、療程、溶劑、滴注速度、濃度、聯(lián)合用藥及操作的規(guī)范性等。周育蘭等[7]研究結(jié)果顯示，80例活血祛瘀類中藥注射劑致ADR/藥品不良事件中，由2種及以上中藥注射劑聯(lián)合應(yīng)用所引發(fā)的占21.25%，超適應(yīng)證用藥的占23.75%，超劑量用藥的占17.50%，超濃度用藥的占26.25%，選用溶劑不合理的占11.25%，超療程用藥的占1.25%。文獻(xiàn)報道，不合理使用中藥注射劑致ADR發(fā)生率顯著高于合理用藥[8]。可見，中藥注射劑臨床使用的規(guī)范性是影響其發(fā)生ADR的主要因素，且使用因素較患者因素、藥物因素更容易避免。因此，加強(qiáng)對中藥注射劑臨床使用的監(jiān)測、宣傳等，對減少ADR的發(fā)生至關(guān)重要。

3.2　中藥注射劑致ADR的發(fā)生與患者一般情況的相關(guān)性

本調(diào)查結(jié)果顯示，發(fā)生ADR的患者中，≥50歲者占76.40%，≥70歲者占34.51%。張向紅[9]對其所在醫(yī)院中藥注射劑致ADR的匯總分析結(jié)果也顯示，59歲以上患者的構(gòu)成比為38.52%。出現(xiàn)這種年齡分布特點，一方面，因為用藥人群數(shù)量大，如50歲以上患者心腦血管疾病、惡性腫瘤等患病率等升高，使用各類中藥注射劑，特別是活血類、補益類及抗腫瘤類中藥注射劑的人次數(shù)隨之升高；另一方面，因為治療基礎(chǔ)疾病的需要，聯(lián)合用藥的概率也增多，并且隨著年齡增大，肝腎功能減退，藥物代謝減緩，都會導(dǎo)致發(fā)生ADR的風(fēng)險增加。因此，使用中藥注射劑時，需對老年、肝腎功能減退、基礎(chǔ)疾病多及聯(lián)合用藥多的患者進(jìn)行重點監(jiān)測。

3.3　中藥注射劑致ADR的發(fā)生時間與臨床安全用藥

本調(diào)查結(jié)果顯示，>50%的患者在使用中藥注射劑時，于0.5 h內(nèi)發(fā)生ADR，甚至有些患者在液體剛進(jìn)入體內(nèi)即出現(xiàn)不適癥狀，而部分患者用藥后14 d才出現(xiàn)ADR。提示在給患者輸注中藥注射劑時，應(yīng)留觀0.5 h比較合理，這也是近年來許多醫(yī)院門診取消輸液、避免發(fā)生ADR的原因之一。

3.4　ADR關(guān)聯(lián)性評價

盡管ADR關(guān)聯(lián)性評價的主要依據(jù)是國家食品藥品監(jiān)督管理總局ADR監(jiān)測中心制定的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》[10]中的5條基本原則，但由于臨床用藥和疾病的復(fù)雜性，常很難判斷是其中哪味藥引起的不良反應(yīng)，或是基礎(chǔ)疾病發(fā)生變化而致，因此，會出現(xiàn)不同的評價人給出不同評價結(jié)果的情況。正如本調(diào)查結(jié)果，4人評價結(jié)果完全一致的ADR報告僅176例，2人評價結(jié)果一致的為75例，3人評價結(jié)果一致的為88例。這說明ADR關(guān)聯(lián)性評價中存在許多歧義，需要更科學(xué)、更客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，通過對我院10余年來ADR上報數(shù)據(jù)的梳理分析，了解了我院中藥注射劑不同品種常見的ADR發(fā)生特點，可以為臨床合理用藥提供參考。由于樣本數(shù)量有限，有些結(jié)果不能客觀反應(yīng)臨床的真實情況。但中藥注射劑的安全性必須引起重視,建議有關(guān)部門加強(qiáng)對中藥注射劑臨床使用管理，提高中藥注射劑致ADR監(jiān)測強(qiáng)度，并及時發(fā)布ADR信息，引起醫(yī)療工作者的警惕，以最大限度保障患者的用藥安全。

[1]李學(xué)慶，仇曉威，沈婕，等.2013—2015年上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院中藥注射劑不良反應(yīng)分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31(6)：909-913.

[2]吳嘉瑞，張冰.基于數(shù)據(jù)庫分析的中藥注射劑不良反應(yīng)流行病學(xué)特點研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2009，20(1)：87-90.

[3]劉光金，劉耀龍，張紅梅，等.中藥注射劑不良反應(yīng)探討及預(yù)防對策[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，12(1)：81-84.

[4]王洋，徐珠屏，楊思蕓，等.61例中藥注射劑不良反應(yīng)報告分析與探討[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2014，21(4)：114-116.

[5]曾月嬋，林青，李勝前，等.72例中藥注射劑不良反應(yīng)報告調(diào)查分析[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，36(3)：69-71.

[6]胡曼曼，孫麗蓉，林中.中藥注射劑安全性問題分析與建議[J].中醫(yī)藥管理雜志，2017，25(1)：85-86.

[7]周育蘭，顏向華，王宗貴,等.80例活血祛瘀中藥注射劑不良反應(yīng)/事件分析與用藥合理性評價[J].中國藥師，2016，19(1)：103-106.

[8]許莉.中藥注射劑臨床不合理用藥分析[J].中國藥業(yè)，2010，19(4)：40-41．

[9]張向紅.某院135例中藥注射劑不良反應(yīng)的匯總分析與相關(guān)原因探討[J].中國處方藥，2016，14(10)：42-44.

[10]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心.藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊[S/OL].(2017-12-24)[2013-05-20].http://www.cdr-adr.org.cn/xzzx/hyzl/hyzl2013nd/201304/W020130426419851149382.pdf.