紀(jì)永佳，陳彥香

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750004；2.銀川市第一人民醫(yī)院，寧夏 銀川 750001）

1 維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 維生素D與維生素D受體維生素D是機(jī)體必需的一種營(yíng)養(yǎng)素,其自身不能合成，從膳食中獲得的維生素D也非常有限，絕大部分需要通過(guò)日光照射或外源性的補(bǔ)充而獲得。維生素D的活性形式1，25-（OH）2-VitD3，需要經(jīng)過(guò)在肝臟及腎臟羥化酶的兩次羥化作用轉(zhuǎn)化而成[1]。維生素D主要是通過(guò)與靶器官上維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合并形成激素-受體復(fù)合物，然后再與細(xì)胞核的VitminD反應(yīng)元件相結(jié)合，激活或抑制含有維生素D反應(yīng)元件的基因，從而達(dá)到發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)VDR可在多種不同組織細(xì)胞中表達(dá)[3]。多種研究發(fā)現(xiàn)維生素D具有非常廣泛的、重要的生理功能，除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝作用外，它還會(huì)影響免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及上皮、毛發(fā)的生長(zhǎng)等。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)VDR基因剔除鼠純合子表型與遺傳性低鈣血癥性抗維生素D佝僂病臨床表現(xiàn)高度相似，不僅有低骨密度、高甲狀旁腺素血癥、低鈣血癥、低磷血癥、1，25-（OH）2-D3顯著升高、24，25-（OH）2-D3顯著降低，并且出現(xiàn)免疫異常、腫瘤、高血壓及脫毛等[4]。因此維生素D也常常被認(rèn)為是一種激素[1]。

1.2 維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用 維生素D除經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣磷代謝作用之外，隨著研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)其在免疫系統(tǒng)中的作用逐漸受到重視。研究表明，絕大多數(shù)的免疫細(xì)胞上都存在維生素D受體，維生素D與免疫細(xì)胞上的維生素D受體結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和增殖，影響細(xì)胞因子和抗微生物肽的分泌，從而對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)。

固有免疫細(xì)胞都包括自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等。其中單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞是其非常重要的組成部分。維生素D參與介導(dǎo)單核細(xì)胞分化并成熟為巨噬細(xì)胞，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制劑前列腺素E，下調(diào)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)，并抑制巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子和趨化因子[5]。Love等發(fā)現(xiàn)用1，25-（OH）2-D3處理刺激巨噬細(xì)胞后，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽[6]。Sul tan等用維生素D刺激鼻竇上皮細(xì)胞后，抗菌肽表達(dá)增加了8倍[7]。Tol l樣受體是免疫細(xì)胞表面應(yīng)答的一種模式識(shí)別受體，包括了11個(gè)家族成員。其中Tol l樣受體2及Tol l樣受體4主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面。Ojaimi等研究顯示，維生素D缺乏的患者，在給予補(bǔ)充維生素D后，會(huì)出現(xiàn)Tol l樣受體2表達(dá)增加，腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素-6表達(dá)下降，反之，當(dāng)維生素D水平降低至原來(lái)的水平后，Tol l樣受體2的表達(dá)也下降至原有水平，腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素-6表達(dá)會(huì)增加[8]。因此推斷維生素D可促進(jìn)Tol l樣受體2的表達(dá)，并影響炎性因子的分泌，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的固有免疫。

樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是目前研究發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專(zhuān)職抗原遞呈細(xì)胞（APC），它能高效地?cái)z取、加工處理和遞呈抗原。DC在適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答中起著重要作用。有研究顯示局部合成的1，25-（OH）2-D3作用于未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的維生素D受體，抑制其成熟，并且防止過(guò)度的刺激T細(xì)胞反應(yīng)，從而保證初始T細(xì)胞反應(yīng)和正常的適應(yīng)性反應(yīng)[9]。

1.3 維生素D與感染性疾病維生素D通過(guò)對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)，對(duì)感染性疾病產(chǎn)生影響。許多有關(guān)成人的研究表明，維生素D缺乏與感染風(fēng)險(xiǎn)增加和感染加重有關(guān)。在兒童肺炎患者研究發(fā)現(xiàn)，與輕型社區(qū)獲得性肺炎患者相比，重癥社區(qū)獲得性肺炎患者維生素D水平明顯降低，維生素D水平降低為重癥社區(qū)獲得性肺炎的危險(xiǎn)因素[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)低維生素D水平的新生兒比正常新生兒患急性下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)性要高[11]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血25-（OH）-D的高低與新生兒呼吸道感染性疾病呈明顯的負(fù)相關(guān)[12]。予以新生兒補(bǔ)充維生素D治療后觀察，細(xì)胞中抗菌肽CAP-18的表達(dá)水平顯著得到提高，從而增強(qiáng)了機(jī)體的免疫能力[13]。也有研究表明，維生素D水平低的新生兒更容易發(fā)生宮內(nèi)感染，故提高新生兒維生素D水平有望降低宮內(nèi)感染的發(fā)生率[14]。由于有關(guān)維生素D補(bǔ)充的必要性和維生素D補(bǔ)充推薦劑量在全球尚未達(dá)成統(tǒng)一的方案，也缺乏多中心大樣本以及不同年齡層次的研究方案，故針對(duì)臨床上感染患者如何補(bǔ)充維生素D，其劑量多少，以及補(bǔ)充以后與感染恢復(fù)的關(guān)系，需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及進(jìn)一步研究。

2 抗菌肽的免疫調(diào)節(jié)作用

2.1 抗菌肽概述抗微生物肽（簡(jiǎn)稱(chēng)抗菌肽）是機(jī)體抵御病原微生物侵襲過(guò)程中產(chǎn)生的一類(lèi)具有抗微生物活性的小分子多肽，在機(jī)體固有免疫和獲得性免疫中起著非常重要的作用?？咕囊炎C實(shí)具有廣譜的抗菌活性，還能有效地抑制和殺滅某些病毒、真菌、腫瘤細(xì)胞和寄生蟲(chóng)[15]。1981年Boman和他的同事們研究得出了P9A和P9B這兩種抗菌物質(zhì)的氨基酸序列，并將其命名為cecropin A和cecropin B，這是人類(lèi)歷史上發(fā)現(xiàn)的第一種抗菌肽[16]。在此之后，科學(xué)家們逐漸在哺乳類(lèi)（包括人體內(nèi)）、兩棲類(lèi)、爬行類(lèi)、魚(yú)類(lèi)、昆蟲(chóng)類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)動(dòng)物以及植物等生物體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)存在有抗菌肽。目前發(fā)現(xiàn)不同來(lái)源的抗菌肽共有約1 500多種。哺乳動(dòng)物表達(dá)的防御素超過(guò)100種，來(lái)源于不同的細(xì)胞或組織，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞、脂肪顆粒、生殖系統(tǒng)等[17]。研究發(fā)現(xiàn)抗菌肽具有光譜的抗菌作用、抗病毒作用及免疫調(diào)節(jié)作用?？咕饔梅矫?，其不但有抗革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌作用，又有抗真菌和寄生蟲(chóng)的作用。其抗細(xì)菌作用與傳統(tǒng)抗生素的抗菌作用機(jī)制不同，抗菌肽對(duì)正常的細(xì)胞無(wú)毒害作用，且對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生毒副作用，具有無(wú)殘留等特點(diǎn)。

2.2 抗菌肽的免疫調(diào)節(jié)作用 體外實(shí)驗(yàn)研究顯示抗菌肽對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫、以及對(duì)免疫細(xì)胞聚集、活化及其炎癥因子相關(guān)基因的表達(dá)具有顯著調(diào)節(jié)作用。抗菌肽具有免疫趨化作用，能夠直接或間接充當(dāng)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T輔助細(xì)胞的趨化因子，使這些細(xì)胞大量且迅速地聚集到感染部位，從而發(fā)揮抗感染免疫作用[18]。人體內(nèi)的抗菌肽LL-37可與細(xì)胞受體FPRL-1結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)的產(chǎn)生和鈣離子流動(dòng)，從而趨化單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞[19]?？咕倪€可以通過(guò)影響基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，借此調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以及B細(xì)胞、T細(xì)胞的抗原特異性免疫應(yīng)答[20]。另有研究顯示，不同來(lái)源的抗菌肽如人α-防御素、HNP-1、HNP-2、β-防御素、人Cathel icidin家族抗菌肽LL-37、豬Cathelicidin家族抗菌肽PR-39均可趨化未成熟的DC細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞，從而提高了宿主獲得性免疫的發(fā)生[21-22]。人α-防御素在炎癥反應(yīng)中可以趨化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在病變部位聚集，活化肥大細(xì)胞并抑制補(bǔ)體激活[23-24]。此外還可以激活巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。此外，防御素可以作用于Tol l受體4調(diào)節(jié)NK-KB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，調(diào)控炎癥介質(zhì)表達(dá)，在抗感染免疫中發(fā)揮了重要作用。

3 維生素D與抗菌肽的免疫作用

維生素D作為一種特殊免疫調(diào)節(jié)劑，在抗菌肽的固有免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。維生素D是通過(guò)Tol l樣受體來(lái)識(shí)別病原體，刺激并釋放抗菌肽，啟動(dòng)天然免疫反應(yīng)。近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)維生素D的補(bǔ)充會(huì)增加內(nèi)源性抗菌肽的活性。足量的25-（OH）-D是活化抗菌肽表達(dá)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能和固有免疫的必要條件[25]。有學(xué)者對(duì)近2 000例成年患上呼吸道感染患者的維生素D及抗菌肽水平進(jìn)行研究，結(jié)果表明25羥維生素D3的缺乏可能是上呼吸道反復(fù)感染患者抗菌肽LL-37表達(dá)下調(diào)的重要原因[26]。另外有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)單中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，比較了維生素D3與安慰劑對(duì)膿毒癥患者維生素D和抗菌肽LL-37水平變化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大劑量維生素D3可快速安全地提高嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的25羥基維生素D總體水平和生物利用度。25羥基維生素D生物利用度的變化與循環(huán)水平的抗菌肽LL-37增加呈正相關(guān)[27]。因此可以得出維生素D可直接誘導(dǎo)抗菌肽表達(dá)或間接影響抗菌肽的免疫作用，當(dāng)維生素D缺乏或者不足時(shí)，會(huì)顯著降低抗菌肽的表達(dá)，從而影響機(jī)體固有免疫和宿主防御感染的能力。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，有關(guān)維生素D作用的研究是熱點(diǎn)話題，其在不同的疾病中扮演著不同的角色。維生素D研究顯示在人群中普遍缺乏，尤其在重癥感染患者中缺乏尤為突出。隨著對(duì)維生素D的深入研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)免疫系統(tǒng)的作用日益受到大家的重視。VitD通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖、分化，影響細(xì)胞因子的表達(dá)等機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫，并且參與機(jī)體的免疫調(diào)控作用?？咕氖怯缮矬w免疫防御系統(tǒng)所產(chǎn)生，是對(duì)抗外源性病原體致病作用的防御性多肽活性物質(zhì)，是生物體非特異性免疫的重要組成部分。維生素D可通過(guò)Tol l樣受體識(shí)別病原并刺激抗菌肽的釋放，啟動(dòng)機(jī)體固有免疫反應(yīng)。維生素D通過(guò)促進(jìn)抗菌肽的表達(dá)，影響細(xì)胞因子的分泌等來(lái)調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫。在機(jī)體感染過(guò)程中，參與防御。維生素D的缺乏可導(dǎo)致危重患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜上所述，抗菌肽在維生素D的協(xié)同作用下可發(fā)揮更加強(qiáng)大的的免疫作用，這為各種感染性疾病的治療的帶來(lái)不同的思路。然而，有關(guān)維生素D在感染患者、不同年齡層次中的補(bǔ)充時(shí)間及劑量，外源性抗菌肽應(yīng)用于感染性疾病的治療都有待于進(jìn)一步研究和探討。

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