周雅盼，李 嬌，鮑 麗，段 萍，白 冰，桑曉宇，楊 娜，馮 穎，姜 寧*

(1.沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)，遼寧沈陽(yáng) 110866；2.遼寧省血液中心，遼寧沈陽(yáng) 110000)

瘧疾與艾滋病和結(jié)核病稱(chēng)為非洲三大殺手。在每年記錄的大約3億的瘧疾臨床案例中，有50萬(wàn)死亡案例發(fā)生在非洲，且主要由惡性瘧原蟲(chóng)感染引起。瘧原蟲(chóng)的生活史較為復(fù)雜，中間宿主和終末宿主按蚊之間交替?zhèn)鞑?。在生活周期的不同階段，瘧原蟲(chóng)既可在胞內(nèi)也可在胞外生活可通過(guò)改變其形狀、運(yùn)動(dòng)性和代謝需求以適應(yīng)不同宿主體內(nèi)的不同環(huán)境。為了逃避宿主的免疫清除機(jī)制，寄生蟲(chóng)自身需發(fā)生一系列的變化。瘧原蟲(chóng)可以通過(guò)抗原多態(tài)性、抗原變異、表位隱蔽等多種機(jī)制來(lái)逃避宿主的免疫清除。

1 感染依賴(lài)的抗體增強(qiáng)作用

感染依賴(lài)的抗體增強(qiáng)作用最先用于描述病毒。后來(lái)也報(bào)道了在哺乳動(dòng)物體內(nèi)寄生蟲(chóng)的不同發(fā)育階段的感染依賴(lài)的抗體增強(qiáng)作用。20世紀(jì)90年代初，F(xiàn)ranzen L等發(fā)現(xiàn)CS(子孢子)蛋白重復(fù)區(qū)域的抗體能增強(qiáng)嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)寄生蟲(chóng)子孢子入侵肝細(xì)胞及在其內(nèi)發(fā)展的能力。在體外培養(yǎng)中，添加富含天冬酰胺的蛋白質(zhì)抗體能加強(qiáng)惡性瘧原蟲(chóng)裂殖子入侵紅細(xì)胞的能力。裂殖子特異性抗體與補(bǔ)體結(jié)合也可促進(jìn)入侵紅細(xì)胞[1]。在體內(nèi)，感染的抗體依賴(lài)增強(qiáng)作用也曾被觀察到，在接種伯氏瘧原蟲(chóng)血液期樣本后死亡率大幅升高；在有性繁殖階段，抗配子體抗體也能增強(qiáng)感染蚊的能力。

2 抗原的多態(tài)性

瘧原蟲(chóng)抗原高度多態(tài)性可能是宿主抗瘧原蟲(chóng)免疫反應(yīng)不完全或減弱的主要原因。與其他生物體類(lèi)似，寄生蟲(chóng)也容易發(fā)生突變。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，瘧原蟲(chóng)是單倍體，突變率為(0.7～1)×10-9個(gè)突變/基因[2]。瘧原蟲(chóng)有24 h～72 h的血液循環(huán)，因此很可能發(fā)生突變，并產(chǎn)生不同的寄生蟲(chóng)克隆。在蚊體內(nèi)，瘧原蟲(chóng)進(jìn)行有性繁殖，兩個(gè)單倍體配子體產(chǎn)生4個(gè)單倍體子孢子后代?；蛑亟M發(fā)生在有性繁殖階段，會(huì)增加基因多態(tài)性。已經(jīng)觀察一些抗原有數(shù)百個(gè)單倍型。編碼序列中的多態(tài)性可能是由于點(diǎn)突變，堿基插入或缺失引起的。許多瘧原蟲(chóng)抗原具有可重復(fù)單位大小和數(shù)量變化的重復(fù)區(qū)域。這種多樣性大多是由免疫壓力造成的，因?yàn)橥蛔兂０l(fā)生在可被抗體或T細(xì)胞識(shí)別的區(qū)域中。B表位的突變使抗體不能識(shí)別寄生蟲(chóng)，并可能導(dǎo)致用不同的單體型選擇寄生蟲(chóng)。這對(duì)于疫苗開(kāi)發(fā)很重要，因?yàn)橐远鄳B(tài)性表位抗原為基礎(chǔ)的疫苗制劑可能具有有限的功效或選擇具有疫苗抗性寄生蟲(chóng)。例如，基于高度多態(tài)性抗原[3]AMA-1蛋白的疫苗。然而，可以設(shè)想誘導(dǎo)識(shí)別多種變體的廣泛抑制性抗體的免疫原可以規(guī)避多態(tài)性。在不同變體中鑒定結(jié)構(gòu)保守約束的研究可為新型多形抗原疫苗鋪路。

T細(xì)胞表面分子的多態(tài)性可能對(duì)T細(xì)胞應(yīng)答具有深遠(yuǎn)的影響,并且已經(jīng)顯示限制RTS,S疫苗的效果[4]。T細(xì)胞一般分別為CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞。寄生蟲(chóng)蛋白在細(xì)胞質(zhì)中被消化產(chǎn)生的CD8抗原肽，被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。外源抗原也可通過(guò)MHCⅠ類(lèi)分子的交叉表達(dá)來(lái)呈現(xiàn)。這些復(fù)合物可被T細(xì)胞受體識(shí)別。將表位錨定到MHC的氨基酸的突變可以防止肽與MHC的結(jié)合或TCR的識(shí)別，從而消除T細(xì)胞活性。改變的肽配體(APL)仍然可結(jié)合MHC分子，但是，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與野生型肽同時(shí)使用，都可以防止T細(xì)胞的增殖，還可以阻止細(xì)胞因子的產(chǎn)生或改變其生產(chǎn)模式，即從IFN-γ到IL-10。這些APL也可干擾來(lái)自初始T細(xì)胞的記憶T細(xì)胞的誘導(dǎo)。這種有效的免疫逃逸機(jī)制是疫苗研發(fā)的主要障礙。任何基于T細(xì)胞疫苗的研究，應(yīng)對(duì)T細(xì)胞多態(tài)性及其作用進(jìn)行徹底分析。

3 抗原變異

抗原變異是指病原體周期性改變暴露在其表面的抗原分子，進(jìn)而逃避宿主的免疫清除，是病原體生存和進(jìn)化的重要方法。首先由Brown N在治療藥物治療誘發(fā)的恒河猴慢性復(fù)發(fā)感染中描述。抗體和脾臟可以誘導(dǎo)不同抗原性變異[5]。后續(xù)試驗(yàn)表明，與抗原多態(tài)性相反，瘧原蟲(chóng)具有不同等位基因并可歸類(lèi)為基因組克隆，抗原變異是與瘧原蟲(chóng)相同的基因組克隆發(fā)生的表型變異。

容易發(fā)生抗原變異的抗原通常在染蟲(chóng)紅細(xì)胞表面表達(dá)[6]。包括許多基因家族，如var基因家族，stevor基因家族，rifin基因家族，surfin基因家族，sicavar基因家族和瘧原蟲(chóng)散開(kāi)重復(fù)(pir )基因。var基因家族是研究最多的，已被證明是保護(hù)性抗血液抗體的靶點(diǎn)。由var基因家族編碼的PfEMP1蛋白是高度多態(tài)性的并且具有不同的可變結(jié)構(gòu)域，稱(chēng)為Duffy結(jié)合域[7]，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞上的各種配體有結(jié)合特異性，例如血小板反應(yīng)蛋白，CD36，ICAM-1 ，硫酸軟骨素A，VCAM-1，內(nèi)皮細(xì)胞選擇素，αvβ3 整合素，透明質(zhì)酸，PECAM-1，gC1qR/HABP1/p32或內(nèi)皮蛋白C受體[8]。

染蟲(chóng)紅細(xì)胞細(xì)胞黏附引起的寄生蟲(chóng)聚集也參與許多瘧疾的病理反應(yīng)。大多數(shù)的染蟲(chóng)紅細(xì)胞都可以TSP和CD36發(fā)生黏附，只有少數(shù)能與ICAM-1結(jié)合。PfEMP-1蛋白也通過(guò)補(bǔ)體受體1與正常紅細(xì)胞結(jié)合，形成玫瑰花結(jié)和降低血流速度并且聚集在深層組織后毛細(xì)血管微靜脈上，從而避免蟲(chóng)體隨著血液循環(huán)到達(dá)脾臟而被識(shí)別清除。染蟲(chóng)紅細(xì)胞聚集的部位往往是低氧環(huán)境，利于蟲(chóng)體的繁殖，這也是瘧疾主要致病機(jī)理之一[9]。惡性瘧原蟲(chóng)寄生蟲(chóng)具有分布于14條染色體上的60個(gè)變異基因。var基因表達(dá)是極其規(guī)范的，只有一種PfEMP1產(chǎn)生并顯示在染蟲(chóng)紅細(xì)胞的表面。在體外，寄生蟲(chóng)以每個(gè)周期2%的速率切換var基因的表達(dá)，產(chǎn)生具有新抗原和粘性表型的新克隆[10]。Vir蛋白是pir多基因超家族的成員，也介導(dǎo)了間日瘧原蟲(chóng)染蟲(chóng)紅細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，導(dǎo)致成熟染蟲(chóng)紅細(xì)胞的聚集。有350個(gè)vir基因也是高度多態(tài)的[11]。Stevor和Rifin蛋白參與細(xì)胞黏附過(guò)程，也是高度多態(tài)的[12]。因此，確定這些多基因家族成員的作用對(duì)了解免疫逃避機(jī)制有重要作用[13]。

4 表位屏蔽

表位掩蔽是瘧原蟲(chóng)非特異性抗體阻止特異性抑制性抗體與其表位反應(yīng)的能力。在抗體應(yīng)答建立過(guò)程中，IgM先于IgG產(chǎn)生，是單次或與補(bǔ)體組合的頭等體液應(yīng)答。瘧原蟲(chóng)特異性IgM對(duì)子孢子和染蟲(chóng)紅細(xì)胞的活性有抑制作用。然而，具有不同特異性的IgM也可以通過(guò)其Fc部分與染蟲(chóng)紅細(xì)胞表面的PfEMP-1分子結(jié)合。結(jié)合PfEMP-1 VARCSA2的NpsIgM和妊娠子宮上皮細(xì)胞的受體硫酸軟骨素結(jié)合時(shí)，導(dǎo)致大量的染蟲(chóng)紅細(xì)胞在子宮聚集，引起妊娠相關(guān)的瘧疾。這保護(hù)了染蟲(chóng)紅細(xì)胞免受由IgG介導(dǎo)的吞噬作用。NpsIgM還結(jié)合MSP DBLMSP和DBLMSP2，并通過(guò)表位阻止IgG與這些分子的結(jié)合[14]。這兩種分子在裂殖子生物學(xué)中的作用尚不清楚，但非特異性IgM抗原決定簇掩蔽可能對(duì)保護(hù)寄生蟲(chóng)免受特異性IgG抑制反應(yīng)有重要作用。

來(lái)自某些人類(lèi)/靈長(zhǎng)類(lèi)瘧原蟲(chóng)的子孢子感染可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)。在開(kāi)放的血液感染被免疫系統(tǒng)完全清除或通過(guò)藥物治療后，血液中瘧原蟲(chóng)可能會(huì)再次出現(xiàn)并引發(fā)新的臨床攻擊。這些不分裂和代謝活躍的休眠子可長(zhǎng)期持續(xù)存在于受感染宿主的肝臟中。來(lái)自感染的恒河猴肝臟的組織學(xué)分析沒(méi)有顯示任何針對(duì)源自這些子孢子或晚期裂殖體的細(xì)胞免疫應(yīng)答的跡象。這表明，休眠子不會(huì)引發(fā)任何免疫反應(yīng)，也不會(huì)導(dǎo)致含有瘧原蟲(chóng)肽的MHC分子的表達(dá)。

在除紅細(xì)胞以外的其他細(xì)胞類(lèi)型，例如血小板、巨噬細(xì)胞和DC中已經(jīng)觀察到含有裂殖子的囊泡。Wykes MN等人發(fā)現(xiàn)裂殖子也可以在表達(dá)CD317的DC中分裂，并最終引發(fā)新的感染。在嚙齒動(dòng)物感染瘧疾期間，也中觀察到淋巴循環(huán)中有含子孢子的囊泡，稱(chēng)為休眠子。這可以解釋感染的復(fù)發(fā)或潛伏期。然而，對(duì)于休眠子，這些囊泡可能沒(méi)有吞噬細(xì)胞攝取的識(shí)別信號(hào)，并且可能不表達(dá)其表面上的寄生蟲(chóng)抗原。

5 與宿主蛋白質(zhì)同源性

參與宿主細(xì)胞侵襲的許多瘧原蟲(chóng)抗原具有與參與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的宿主蛋白強(qiáng)烈同源的區(qū)域。血小板反應(yīng)蛋白1型重復(fù)域和血管性血友病因子-類(lèi)似A結(jié)構(gòu)域存在于CS蛋白，血栓反應(yīng)蛋白相關(guān)無(wú)名蛋白(TRA),CS蛋白TRAP相關(guān)蛋白子孢子表面蛋白改變血栓形成的分泌蛋白(TRAMP)和血小板反應(yīng)蛋白相關(guān)的頂端裂殖子蛋白中[15]。這些分子參與瘧原蟲(chóng)發(fā)育的不同階段，子孢子和裂殖子運(yùn)動(dòng)，以及入侵蚊子中腸、唾液腺、肝細(xì)胞和紅細(xì)胞。許多裂殖子蛋白如MSP-1、MSP-4、MSP-5、MSP-8和MSP-10，PfRipr和有性繁殖階段蛋白，例如p25或p28，含有表皮生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu)域。瘧原蟲(chóng)蛋白與宿主蛋白有同源性，由于宿主對(duì)其本身的蛋白質(zhì)是耐受的，所以不會(huì)誘導(dǎo)這些同源區(qū)域中包含的表位產(chǎn)生抗體。用具有強(qiáng)佐劑的含有這些基團(tuán)的免疫原免疫可能逃避免疫耐受，但可能具有誘導(dǎo)自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)。

6 免疫抑制

骨髓細(xì)胞是針對(duì)瘧原蟲(chóng)的有效免疫應(yīng)答的必要介質(zhì)。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞吞噬染蟲(chóng)紅細(xì)胞，最終消滅瘧原蟲(chóng)。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的吞噬可以通過(guò)PfEMP-1和CD36的相互作用介導(dǎo)，而不誘導(dǎo)或增加保護(hù)性促炎癥反應(yīng)。然而，在感染期間，攝入瘧疾色素或血紅素(血紅蛋白被寄生蟲(chóng)消化的產(chǎn)物)后吞噬細(xì)胞功能可能會(huì)減少。色素負(fù)載的巨噬細(xì)胞不能吞噬更多的染蟲(chóng)紅細(xì)胞，并且它們產(chǎn)生自由基氧中間體的能力也降低了。樹(shù)突狀細(xì)胞是誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答所必需的[16]。CD36和CD51(αv整聯(lián)蛋白鏈)通過(guò)表達(dá)PfEMP-1的寄生蟲(chóng)參與DC損傷、DC成熟及其產(chǎn)生T細(xì)胞應(yīng)答的能力，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子如IL-12的產(chǎn)生減少，并增加免疫抑制細(xì)胞因子如IL-10的產(chǎn)生。

急性血液期感染引起單核細(xì)胞的強(qiáng)烈活化，這可能導(dǎo)致單核細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞和DCs的凋亡。急性感染也可導(dǎo)致胸腺細(xì)胞凋亡和消耗，從而減少新生幼稚T細(xì)胞的產(chǎn)量。另一方面，長(zhǎng)期活化的T細(xì)胞(αβ和γδ)在持續(xù)的血液感染或多次再感染期間也可以進(jìn)入無(wú)過(guò)敏階段[17]。瘧原蟲(chóng)感染激活檢測(cè)點(diǎn)抑制劑分子在CD4+和CD8+T細(xì)胞中的表達(dá)，如程序細(xì)胞死亡蛋白1、程序死亡配體1(PD-L1)、PD-L2、淋巴細(xì)胞活化基因3和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4。在嚙齒動(dòng)物模型中，阻斷這些分子有助于清除血液瘧原蟲(chóng)和建立T細(xì)胞記憶[18]。感染期間調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通常會(huì)擴(kuò)張，它們的主要作用是控制過(guò)度的促炎反應(yīng)，這取決于寄生蟲(chóng)種類(lèi)是有益還是有害的[19]?？傊?，導(dǎo)致免疫抑制的這些機(jī)制可能有利于瘧原蟲(chóng)的存活并阻止宿主建立有效記憶應(yīng)答。此外，盡管預(yù)防免疫發(fā)病機(jī)制對(duì)宿主可能有益，但確保宿主存活對(duì)寄生蟲(chóng)的存活有利[20]。

7 逃避補(bǔ)體系統(tǒng)

人體補(bǔ)體系統(tǒng)是防止病原體入侵的前線(xiàn)防御機(jī)制。人類(lèi)和微生物在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中已經(jīng)產(chǎn)生了微妙的共存分子機(jī)制，微生物通過(guò)這種機(jī)制來(lái)逃避補(bǔ)體攻擊[21]。不同病原體常見(jiàn)的逃避策略是將可溶性人補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑劫持到其表面以保護(hù)補(bǔ)體的活化。當(dāng)惡性瘧原蟲(chóng)以裂殖子形式暴露于人體血液時(shí)，F(xiàn)H及其選擇性剪接形式的FH樣蛋白1會(huì)迅速聚集。FH中的結(jié)合位點(diǎn)會(huì)識(shí)別裂殖子，并將Pf92確定為其直接相互作用的伴侶蛋白。當(dāng)與裂殖子結(jié)合后，F(xiàn)H保留輔因子活性，這是一個(gè)允許它下調(diào)補(bǔ)體的替代途徑的關(guān)鍵功能。在缺乏Pf92的惡性瘧原蟲(chóng)中，C3b裂解模式的變化與補(bǔ)體激活的負(fù)調(diào)節(jié)一致。同時(shí)這些結(jié)果還表明，F(xiàn)H的聚集使惡性瘧原蟲(chóng)裂殖子受到保護(hù)從而免于補(bǔ)體介導(dǎo)的裂解，這為研究瘧原蟲(chóng)免疫逃避機(jī)制提供了新方向，并表明外殼蛋白在補(bǔ)體調(diào)節(jié)和宿主感染互作中的重要作用[22]。

8 瘧原蟲(chóng)TatD-like DNase

研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞抵抗病原微生物的一種新機(jī)制，中性粒細(xì)胞特定類(lèi)型的細(xì)胞死亡稱(chēng)為NETosis，NETosis是產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外陷阱網(wǎng)(NETs)的過(guò)程，由DNA、顆粒狀的抗菌肽、組蛋白和蛋白酶等組成，其中DNA是骨架結(jié)構(gòu)。NETs的結(jié)構(gòu)決定了它能捕獲并殺死細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)、病毒等病原微生物的特性。因此，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的NETs是一種抗感染的重要的免疫反應(yīng)。除了抗微生物的功能，NETosis還參與了許多炎癥和自身免疫性疾病以及非傳染性疾病的調(diào)節(jié)。而病原微生物可以分泌一種DNase來(lái)降解宿主NETs結(jié)構(gòu)中的DNA骨架，破壞NETs對(duì)微生物的作用，來(lái)逃避宿主的先天性免疫清除作用。

不同種類(lèi)的瘧原蟲(chóng)都有編碼TatD-like DNase的基因序列，且該酶在各種瘧原蟲(chóng)中都十分保守，說(shuō)明該酶在蟲(chóng)體的發(fā)育與繁殖中有重要作用，該蛋白的N端有一個(gè)信號(hào)肽序列，說(shuō)明它可能能分泌到胞外發(fā)揮作用進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TatD-like DNase的表達(dá)情況與蟲(chóng)株的致病力強(qiáng)弱有直接的關(guān)系，致病力強(qiáng)的蟲(chóng)株的TatD-like DNase表達(dá)量明顯的高于致病力弱的蟲(chóng)株，瘧原蟲(chóng)TatD-like DNase缺失株能誘導(dǎo)宿主的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生大量的NETs，而野生株可以通過(guò)分泌TatD-like DNase到蟲(chóng)體外，拮抗宿主的免疫反應(yīng)，研究還發(fā)現(xiàn)使用TatD-like DNase重組蛋白質(zhì)免疫的小鼠對(duì)瘧原蟲(chóng)的抵抗力更強(qiáng)，因此TatD-like DNase是瘧疾疫苗的潛在候選抗原[23]。

9 展望

瘧疾疫苗的研究已經(jīng)經(jīng)歷了一段很艱難的路程，人工合成的許多保護(hù)性抗原已經(jīng)在人體實(shí)驗(yàn)中取得部分保護(hù)作用[24]，但是瘧疾疫苗研究目前尚未取得突破性進(jìn)展，其中一個(gè)重要的原因是瘧原蟲(chóng)的免疫逃避機(jī)制[25]。免疫逃避削弱了瘧疾疫苗的作用，同時(shí)給疫苗的研制及使用帶來(lái)了困難。由于針對(duì)寄生蟲(chóng)的新宿主免疫機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，寄生蟲(chóng)新的免疫逃逸機(jī)制將被揭開(kāi)，瘧疾疫苗的研制將更進(jìn)一步深入。

參考文獻(xiàn):

[1] Simon N,Lasonder E,Scheuermayer M,et al.Malaria parasites coopt human factor H to prevent complementmediated lysis in the mosquito midgut[J].Cell Host Microb,2013,13:29-41.

[2] Kennedy A T,Schmidt C Q,Thompson J K,et al.Recruitment of factor H as a novel complement evasion strategy for blood-stagePlasmodiumfalciparuminfection[J].J Immunol,2016,196(3):1239-1248.

[3] Biryukov S,Angov E,Landmesser M E,et al.Complement and antibody-mediated enhancement of red blood cell invasion and growth of malaria parasites[J].Ebiomedicine,2016 9:207-216.

[4] Bopp S E,Manary M J,Bright A T,et al.Mitotic evolution ofPlasmodiumfalciparumshows a stable core genome but recombination in antigen families[J].PLoS Genet,2013,9(2):e1003293.

[5] Drew D R,Wilson D W,Elliott S R,et al.A novel approach to identifying patterns of human invasion inhibitory antibodies guides the design of malaria vaccines incorporating polymorphic antigens[J].Bmc Med,2016,14(1):144.

[6] Neafsey D E,Juraska M,Bedford T,et al.Genetic diversity and protective efficacy of the RTS,S/AS01 malaria vaccine[J].N Engl J Med,2015,373:2025-2037.

[7] Barnwell J W,Howard R J,Coon H G,et al.Splenic requirement for antigenic variation and expression of the variant antigen on the erythrocyte membrane in clonedPlasmodiumknowlesimalaria[J].Infect Immun,1983,40:985-994.

[8] 張 旭,江陸斌.惡性瘧原蟲(chóng)免疫逃避的表觀遺傳調(diào)控[J].中國(guó)科學(xué)基金,2014,28(3):204-205.

[9] 郭秀霞,王云華.寄生蟲(chóng)表面抗原變異及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)病原生物學(xué)雜志,2010,5(11):877-879.

[10] Turner L,Lavstsen T,Berger S S,et al.Severe malaria is associated with parasite binding to endothelial protein C receptor[J].Nature,2013 499:223-227.

[11] White N J.Malaria parasite clearance[J].Malar J,2017,16(1):88.

[12] Gangnard S,Lewit-Bentley A,Dechavanne S,et al.Structure of the DBL3X-DBL4epsilon region of the VAR2CSA placental malaria vaccine candidate:insight into DBL domain interactions[J].Sci Rep,2015 5:14868.

[13] Carlton J M R,Adams J H,Silva J C,et al.Comparative genomics of the neglected human malaria parasitePlasmodiumvivax[J].Nature,2008,455:757-763.

[14] Goel S,Palmkvist M,Moll K,et al.RIFINs are adhesins implicated in severePlasmodiumfalciparummalaria[J].Nat Med,2015,21:314-317.

[15] Holder A A.The carboxy-terminus of merozoite surface protein 1:structure,specific antibodies and immunity to malaria[J].Parasitology,2009,136:1445-1456.

[16] Crosnier C,Iqbal Z,Knuepfer E,et al.Binding ofPlasmodiumfalciparummerozoite surface proteins DBLMSP and DBLMSP2 to human immunoglobulin M is conserved amongst broadly diverged sequence variants[J].J Biol Chem,2016,291:14285-14299.

[17] Siddiqui F A,Dhawan S,Singh S,et al.A thrombospondin structural repeat containing rhoptry protein fromPlasmodiumfalciparummediates erythrocyte invasion[J].Cell Microbiol,2013,15:1341-1356.

[18] Steinman R M.Decisions about dendritic cells:past,present,and future[J].Annu Rev Immunol,2012,30:1-22.

[19] Alves FA,Pelajo-Machado M,Totino P R,et al.Splenic architecture disruption and parasite-induced splenocyte activation and anergy inPlasmodiumfalciparum-infected Saimiri sciureus monkeys[J].Malar J,2015,14:128.

[20] Karunarathne D S,Horne-Debets J M,Huang J X,et al.Programmed death-1 ligand 2-mediated regulation of the PD-L1 to PD-1 axis is essential for establishing CD4+ T cell immunity[J].Immunity,2016,45:333-345.

[21] Cambos M,Belanger B,Jacques A,et al.Natural regulatory CD4+CD25+FOXP+ T cells control the production of pro-inflammatory cytokines duringPlasmodiumchabaudiadami infection and do not contribute to immune evasion[J].Int J Parasitol,2008,38:229-338.

[22] Rénia L,Goh Y S.Malaria Parasites:The great escape[J].Front Immunol,2016,7:463.

[23] Chang Z,Ning J,Zhang Y,et al.The TatD-like DNase ofPlasmodiumis a virulence factor and a potential malaria vaccine candidate[J].Nat Commun,2016,7:11537.

[24] 王憲鋒,薛采芳,甄榮芳.惡性瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞膜蛋白1在瘧原蟲(chóng)免疫逃避中的作用[J].地方病通報(bào),2000(2):80-82.

[25] 田占成,劉光遠(yuǎn),白 啟.錐體科寄生原蟲(chóng)賴(lài)以生存的機(jī)制及其應(yīng)用前景[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2005,36(7):27-30.