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胰島素控制血糖效果顯著，使廣大糖尿病病人從中獲益。因此，越來越多的糖尿病病人傾向胰島素治療。但長期使用形成高胰島素血癥概率也增高。高胰島素血癥不僅是2型糖尿病(T2DM)主要病理基礎，也是形成動脈粥樣硬化(AS)主要危險因素之一，因此，對T2DM血管方面的影響不容忽視。既往流行病學研究顯示，T2DM血管病變是糖尿病病人死亡的主要原因，嚴重威脅人類健康[1]。因此高胰島素血癥對T2DM病人血管病變的影響較大。目前，動物細胞及體外實驗已證實高胰島素血癥具有促AS的作用，然而糖尿病病人臨床使用胰島素即醫(yī)源性高胰島素血癥在人體內堆積是否對血管產生影響鮮有報道。視黃醇結合蛋白4(RBP4)、可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)是血管病變的主要標志，本研究探討糖尿病病人使用外源性胰島素導致的血清胰島素水平升高與RBP4、sICAM-1的相關性，分析外源性胰島素是否參與T2DM血管病變的發(fā)生發(fā)展及其臨床意義。

1　資料與方法

1.1研究對象選擇2015年6月—2016年1月符合2014美國糖尿病學會(ADA)糖尿病診斷與分類，我院明確T2DM診斷病人116例為研究對象，男66例，女50例，平均年齡61歲。收集研究對象的臨床資料：①既往史、目前使用胰島素(包括種類及劑量)及口服降糖藥物、體重及其體重指數(BMI)等基本情況；②實驗室檢查：血脂、糖化血紅蛋白、血清胰島素、C肽、BRP4、sICAM-1。分組：胰島素組62例，男42例，女20例，平均病程13年，平均年齡64歲，平均糖化血紅蛋白8.6%；對照組54例，男24例，女30例，平均病程11年，平均年齡58歲，平均糖化血紅蛋白8.4%，本組病人既往未使用胰島素，口服降糖藥物控制血糖。上述所有入選病人均未合并急性或慢性嚴重并發(fā)癥、胰腺疾病等。兩組病人病程、性別、年齡、糖化血紅蛋白等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2標本收集所有對象均在知情同意下于入院次日清晨抽取空腹靜脈血，檢驗項目包括血脂、糖化血紅蛋白、血清胰島素、血清C肽，并收集病人血清，置于-80 ℃冰箱存放，待測RBP4、sICAM-1濃度。RBP4和sICAM-1試劑盒均購自上海酶聯公司，均采用酶聯免疫法，實驗步驟嚴格依照說明書。

2　結　果

兩組血清胰島素、C肽、sICAM-1、RBP4與血脂比較兩組病人總膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；胰島素組血清胰島素高于對照組(P<0.01)，血清C肽低于對照組(P<0.01)，血清sICAM-1濃度高于對照組(P<0.01)，血清RBP4濃度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表1。

組別胰島素U/mLC肽ng/mLsICAM?1ng/LRBP4μg/L總膽固醇mmol/L三酰甘油mmol/L糖化血紅蛋白%胰島素組19．47±8．971)1．44±0．631)361．46±99．901)45．22±9．861)5．17±1．123．24±1．028．20±2．64對照組　13．30±6．862．24±0．90284．91±104．9420．41±5．185．56±1．623．08±0．988．30±3．06　　與對照組比較，1)P<0．01。

3　討　論

既往研究發(fā)現，胰島素治療的糖尿病病人心血管事件均低于對照組[1]；胰島素能控制血糖水平，糖化血紅蛋白接近正常水平時可使血管獲益，且血糖與糖尿病血管病變的發(fā)生呈線性關系，病人是何種類型糖尿病，改善血糖均可降低心血管事件的發(fā)生率[2]。隨著研究的深入，發(fā)現平穩(wěn)控制血糖不能降低心血管事件發(fā)生率，糖尿病病人單純控制血糖不能阻止病變進一步發(fā)生，必須重視預防和治療糖尿病血管病變。

大鼠實驗研究發(fā)現，鈣化型血管平滑肌細胞通過高濃度胰島素激活ERK1/2途徑實現骨性分化，進而促進動脈血管鈣化、AS形成[3]。動物細胞研究發(fā)現，血管內皮細胞炎癥因子、血小板生長因子釋放與高濃度胰島素條件下激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路有關，在內皮細胞經炎性因子等因素影響下，最終導致AS形成[4]。臨床研究發(fā)現，長期使用胰島素控制血糖的病人發(fā)生血管疾病風險高，血清胰島素濃度與心血管事件發(fā)生率有關，但缺乏相關臨床依據[5]。動物或細胞實驗均表明，高濃度胰島素可通過一定途徑、一定方式間接影響血管功能，成為AS形成的主要影響因素之一。

T2DM病人隨著病情進展，胰島B細胞功能逐漸下降甚至喪失，單純口服降糖藥不能滿足病人降糖需要，必須依賴注射胰島素達到降糖目的，由于糖尿病病人胰島素抵抗持續(xù)存在，常需要較大劑量的胰島素應用，導致胰島素在體內堆積，血清胰島素水平升高，代表內源性胰島素分泌功能的C肽水平低下，即醫(yī)源性高胰島素血癥。應用大劑量胰島素治療的糖尿病病人是否可通過該機制導致血管損傷，有待進一步證實。

已有相關研究證實：血清RBP4與sICAM-1水平與血管損傷相關，即其濃度越高，對血管的損傷越大，是血管損傷的標志物之一。RBP4是研究人員通過運用基因芯片顯示人體血液存在視黃醇載體蛋白，于2005年首次發(fā)現[6]。RBP4是脂肪因子中的一員，主要由肝臟或脂肪組織分泌，其濃度與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)有關，發(fā)生機制與抑制胰島素受體底物-1磷酸化和磷脂酰肌醇3激酶活性密切相關[7]。IR是高胰島素血癥形成的前提，因此成為血管、代謝綜合征等疾病的病理基礎。有文獻指出，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路在高濃度胰島素條件下激活，從而使RBP4介導血管平滑肌增殖，加重AS的發(fā)生及發(fā)展[8]。

黏附分子是一種結構和功能復雜的糖蛋白，參與介導多種黏附反應，而作為免疫球蛋白成員的sICAM-1是黏附分子中重要的一員。sICAM-1在各種炎癥、免疫過程及血管病變中起重要作用，sICAM-1不僅是炎癥標志物，也是判斷血管損傷程度的標志性因素之一[9]。本研究通過檢測使用胰島素治療的糖尿病病人血清RBP4與sICAM-1水平，探討外源性胰島素與血管損傷的關系，進而為胰島素在臨床的合理應用提供依據。

本研究發(fā)現，與對照組比較，胰島素組血清胰島素濃度升高而C肽水平降低，證明升高的胰島素水平為外源性胰島素所致，而炎癥因子RBP4、sICAM-1濃度升高，可推測外源性胰島素可能參與血管炎癥與AS形成。無論內源性高胰島素血癥還是外源性胰島素，均可通過一定途徑增加心血管事件的發(fā)生風險，然而胰島素在人體堆積對血管損傷機制是否同以上機制相同還有待進一步研究證實。

綜上所述，如何避免醫(yī)源性高胰島素血癥形成尤為重要。雖然體內內源性高胰島素血癥無法控制，但醫(yī)源性高胰島素血癥臨床治療可盡量減少甚至避免，需要臨床工作者及病人積極配合，引導胰島素使用規(guī)范化、合理化，有利于疾病治療及預后。

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