梁 艷，徐 俊

(1.蘇北人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 揚州 225001； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100050)

寨卡病毒屬黃病毒科黃病毒屬，與乙型腦炎病毒、登革病毒及西尼羅病毒等同屬，主要通過蚊蟲叮咬傳播，伊蚊為主要傳播媒介。約20%的感染者可出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹等輕微癥狀[1-2]。然而隨著疫情的爆發(fā)流行，并且伴隨著吉蘭-巴雷綜合征、小頭畸形病例的大量增加而引起全球的關(guān)注。寨卡病毒對神經(jīng)系統(tǒng)的損害是其對人類健康的主要威脅，如何控制及預(yù)防寨卡病毒感染為世界各國的工作重點[3]，我國已有多例輸入性病例確診，并存在寨卡病毒的傳播媒介—埃及伊蚊及白紋伊蚊，因其可導(dǎo)致吉蘭-巴雷綜合征、小頭畸形等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[4]，因此與神經(jīng)科密切相關(guān)。但目前國內(nèi)對寨卡病毒尚缺乏充分的認識，更鮮有關(guān)于寨卡病毒感染所致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的文獻報道。本文就寨卡病毒感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥進行綜述，以提高臨床醫(yī)生對該病毒相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的認識。

1 寨卡病毒的流行

1947年4月，首次從烏干達南部寨卡森林中恒河猴體內(nèi)分離出寨卡病毒[5],截至2007年，僅非洲及東南亞地區(qū)有少量且病情輕微的寨卡病毒感染病例，并未引起重視。直到2007年4月，寨卡病毒在西太平洋密克羅尼西亞的雅浦(Yap) 島上爆發(fā)，73%的居民受到感染，雖然這次流行并沒有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但卻顯示了寨卡病毒爆發(fā)流行的潛能[1]。2013—2014年，法屬波利尼西亞發(fā)生了一次更大的寨卡病毒爆發(fā)事件，約32000例寨卡病毒感染者，占當?shù)鼐用窨倲?shù)的11%[6]，與以往寨卡病毒感染僅引起輕微癥狀的特點大不相同的是，部分患者出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，因此引起了國際社會的廣泛關(guān)注。2016年2月11日，世界衛(wèi)生組織將寨卡病毒感染疫情宣布為“國際衛(wèi)生緊急事件”[7]，隨后在2016年11月宣布，寨卡病毒感染不再是國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，而是需要采取緊急行動的持續(xù)挑戰(zhàn)[3]。2016年2月3日，我國衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布了《寨卡病毒病診療方案》[8]，并于2016年2月9日確診了我國首例輸入性寨卡病毒感染者[9]。

2 寨卡病毒感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

寨卡病毒感染為良性自限性疾病，潛伏期為3～12 d，多數(shù)感染者無癥狀，僅20%的感染者會出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹等輕微癥狀，并可在2～7 d內(nèi)緩解。隨著疫情的蔓延，人們發(fā)現(xiàn)寨卡病毒感染亦可導(dǎo)致中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中以吉蘭-巴雷綜合征以及小頭畸形最常見[8]。

2.1 小頭畸形

小頭畸形是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)異常發(fā)育疾病，與腦組織容量明顯減少有關(guān)，常伴智力障礙和(或)運動障礙。2015年初，巴西東北部出現(xiàn)寨卡病毒的爆發(fā)流行，9月，該地區(qū)出現(xiàn)小頭畸形兒的報道，并且數(shù)量呈增加趨勢[10]。10月，巴西衛(wèi)生部(Ministry of Health，MoH)證實了巴西東北部小頭畸形發(fā)病率比先前報道的0.5/10000(活產(chǎn)嬰兒)有所增加。隨后，MoH指出，寨卡病毒流行地區(qū)，其小頭畸形的發(fā)病率有所增加，同時指出小頭畸形可能與妊娠期寨卡病毒感染有關(guān)[10]。有數(shù)據(jù)表明，2015年11月至2016年2月13日，巴西共報告5280例小頭畸形和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，包括108例死亡病例，然而2010—2014年，小頭畸形的年發(fā)病率僅為163例[11]。2014年3月至2015年5月，法屬波利尼西亞寨卡病毒爆發(fā)期間，共報道了9例小頭畸形兒病例，然而既往每年僅報道0～2例小頭畸形兒[11]。大量資料顯示了小頭畸形發(fā)病率的增加與寨卡病毒流行的時空分布高度一致。

對2015年8至10月出生于巴西的35例小頭畸形兒進行研究發(fā)現(xiàn)，他們的母親妊娠期均有寨卡病毒疫區(qū)接觸史，其中25例(71%)患兒有嚴重的小頭畸形，17例(49%)患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)異常的表現(xiàn)。參加影像學(xué)檢查的27例患兒均有異常的影像學(xué)表現(xiàn)。頭顱CT及超聲顯示廣泛的顱內(nèi)鈣化，主要分布在腦室周圍、腦實質(zhì)、丘腦及基底神經(jīng)節(jié)。11例(31%)患兒存在多余的頭皮，提示急性宮內(nèi)腦損傷導(dǎo)致大腦發(fā)育障礙，但并不影響頭皮的生長發(fā)育。其中4例(11%)患兒存在關(guān)節(jié)屈曲癥狀(先天性攣縮)，提示中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累。該35例患兒均排除了引起小頭畸形的梅毒、弓形蟲病、風(fēng)疹、巨細胞病毒和單純皰疹病毒感染的可能[10]。

隨后，一系列病例報道為寨卡病毒相關(guān)小頭畸形提供了更多的證據(jù)。Mlakar等[12]報道了1例母親妊娠期間出現(xiàn)寨卡病毒感染癥狀，超聲檢查提示腹中胎兒有小頭畸形表現(xiàn)，終止妊娠后對胎兒進行尸檢發(fā)現(xiàn)胎兒有小頭畸形外觀，并在腦組織中檢測到寨卡病毒RNA。尸檢顯示除胎兒腦組織，并無其他器官受累，提示寨卡病毒極強的嗜神經(jīng)特性。另外，美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)也報道了2例從腦組織中檢測到寨卡病毒的小頭畸形兒，這2例患兒的母親在妊娠早期均具有發(fā)熱及皮疹等癥狀[13]。Martines等[14]在3例先天性寨卡病毒感染致死的小頭畸形兒的腦組織及2例寨卡病毒感染相關(guān)的自然流產(chǎn)的胎盤組織中檢測到寨卡病毒RNA。Calvet等[15]發(fā)現(xiàn)2例感染寨卡病毒的孕婦，其超聲檢查顯示腹中胎兒存在小頭畸形，并在這2例孕婦的羊水中檢測到寨卡病毒RNA，符合宮內(nèi)傳播的特點。隨著在小頭畸形兒的腦組織、胎盤、及羊水中寨卡病毒的發(fā)現(xiàn)，高度提示寨卡病毒可通過垂直傳播導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損害，出現(xiàn)小頭畸形，甚至死亡。

2.2 吉蘭-巴雷綜合征

吉蘭-巴雷綜合征(GBS)是以周圍神經(jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘病變及小血管炎性細胞浸潤為特征的自身免疫性周圍神經(jīng)病，是成人中發(fā)現(xiàn)的第1個與寨卡病毒感染相關(guān)的嚴重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計，2013年11月至2014年2月，法屬波利尼西亞寨卡爆發(fā)期間，GBS的發(fā)病率增加20倍，當?shù)貓蟮赖?4例嚴重的成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病中42例為吉蘭-巴雷綜合征，其中37例(88%)具有寨卡病毒感染的癥狀[16]，然而2009—2012年，GBS病例數(shù)僅為5、10、3、3[17]。2015年7月，巴西巴伊亞州報道了76例寨卡病毒感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥患者，其中42例(55%)確診為GBS，在確診的GBS患者中有26例(62%)具有寨卡病毒感染的癥狀[4]。2015年12月1日至2016年1月9日，巴西薩爾瓦多報道了118例GBS病例，包括5例死亡病例，然而2015年之前GBS的年發(fā)病率僅為169例。2015年，巴西共統(tǒng)計了1708例GBS病例，比2014年(1439例)平均增長19%[11]。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)GBS發(fā)病率的增加與寨卡病毒爆發(fā)存在時空相關(guān)性，揭示了寨卡病毒感染與GBS的關(guān)系。

2013年，Oehler等[2]報道了法屬波利尼西亞寨卡病毒爆發(fā)期間，第1例寨卡病毒感染相關(guān)吉蘭-巴雷綜合征的病例。一名40多歲的法國波利尼西亞婦女，由肢體的感覺異常進展為肌無力，并伴有肌痛、面神經(jīng)麻痹、深反射消失及自主神經(jīng)異常的表現(xiàn)，肌電圖顯示彌漫性脫髓鞘病變，其運動神經(jīng)遠端潛伏期延長，f波延長，傳導(dǎo)阻滯。腦脊液(CSF)檢查見蛋白—細胞分離現(xiàn)象。酶聯(lián)免疫吸試驗(ELISA)及斑塊減少中和試驗(PRNT)證實患者的血清中存在寨卡病毒的特異性抗體IgM/IgG及中和抗體，證實了該患者存在寨卡病毒的新近感染。

Cao-Lormeau等[6]將法屬波利尼西亞寨卡病毒爆發(fā)期間的42例GBS患者、98例無發(fā)熱表現(xiàn)的患者(對照組1)以及70例有急性寨卡病毒感染但無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者(對照組2)進行病例對照研究，結(jié)果顯示98%的(41例)GBS患者檢測到抗寨卡病毒IgG/IgM抗體，100%的(42例)GBS患者檢測出抗寨卡病毒中和抗體，而對照組1中僅有56%(54例)的患者檢測到抗寨病毒中和抗體。該研究中，GBS的主要特征為病情進展迅速(平均進展期為6 d)及平臺期短暫(平均為4 d)，主要的臨床表現(xiàn)包括全身肌肉無力(74%)，面癱(64%)，不能行走(44%)，電生理檢查結(jié)果符合急性運動軸索性神經(jīng)病(AMAN)，其特征為遠端運動神經(jīng)受累，并且缺乏典型AMAN相關(guān)性抗糖脂抗體水平。在這次爆發(fā)流行中，寨卡病毒感染者中GBS發(fā)病率為0.24/1000。IgM(93%)的存在以及大多數(shù)患者(88%)在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作前6天出現(xiàn)了寨卡病毒感染癥狀，均提示近期存在寨卡病毒感染，證實了寨卡病毒感染可導(dǎo)致GBS，并支持將寨卡病毒添加到引起GBS的病原體列表中。同時研究發(fā)現(xiàn)，GBS可能會集中于有癥狀的寨卡病毒感染者中。該研究首次為寨卡病毒感染與GBS之間的關(guān)系提供了依據(jù)。

2.3 其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

除了上述并發(fā)癥以外，科學(xué)家在對小頭畸形兒進行研究時發(fā)現(xiàn)，該病毒還可導(dǎo)致其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。Paula Freitas 等[18]對29例小頭畸形兒進行研究，其中23例患兒的母親在妊娠期出現(xiàn)了寨卡病毒感染的癥狀。該研究中，10例患兒的17只眼睛出現(xiàn)了視力損害，其中視網(wǎng)膜局限性色素黃斑和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮(11/17)最為常見，其次為視神經(jīng)發(fā)育異常(8/17)。Leal等[19]通過對70例寨卡病毒相關(guān)小頭畸形兒進行聽力測試，發(fā)現(xiàn)5例(7.1%)患兒存在感音神經(jīng)性耳聾。此外，一項對48例先天性寨卡病毒感染患兒的研究中，24例患兒出現(xiàn)了癲癇的癥狀，進一步對該研究中的27例患兒行腦電圖檢查，結(jié)果顯示14例患兒出現(xiàn)了局灶性或多灶性癇樣放電[20]。

隨后，各地又陸續(xù)報道了一些其他的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。Carteaux等[21]報道了1例男性患者從寨卡病毒流行地區(qū)旅行結(jié)束后，出現(xiàn)了發(fā)熱、昏迷、左側(cè)偏癱及左側(cè)Babinski陽性的癥狀及體征，其頭顱磁共振(MRI)提示腦膜腦炎，RT-PCR及腦脊液病毒分離培養(yǎng)均可檢測到寨卡病毒。Mécharles等[22]發(fā)現(xiàn)1例在感染寨卡病毒7天后出現(xiàn)了急性脊髓炎癥狀的患者，其脊髓MRI顯示延髓和頸髓出現(xiàn)擴大的強化病灶。在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后的第2天，在其血清、尿液及腦脊液中均檢測到寨卡病毒。另外，在第68次美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會年度會議中指出，F(xiàn)erreira等通過對巴西累西腓醫(yī)院2014年12月至2015年6月期間所有具有蟲媒病毒感染癥狀的患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)了6例具有自身免疫性疾病相關(guān)的神經(jīng)癥狀的寨卡病毒感染者，并且其中2例發(fā)展為急性播散性腦脊髓炎(ADEM)[23]。

3 寨卡病毒相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病機制

研究發(fā)現(xiàn)寨卡病毒具有嗜神經(jīng)的特性，侵犯神經(jīng)組織產(chǎn)生直接損害作用，并可在星形膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元中復(fù)制[24]。分化程度影響神經(jīng)元對寨卡病毒的敏感性，分化程度低、未成熟的神經(jīng)元對寨卡病毒高度敏感[25]。寨卡病毒可優(yōu)先高效感染神經(jīng)祖細胞，并在這些受感染的神經(jīng)祖細胞中可觀察到病毒顆粒及凋亡的細胞核[26]。寨卡病毒感染可導(dǎo)致與細胞周期相關(guān)基因的下調(diào)，細胞增殖的失調(diào)，以及與凋亡途徑相關(guān)的基因上調(diào)[27]。并且，寨卡病毒可以穿過胎盤并靶向皮層祖細胞，通過細胞凋亡和自噬誘導(dǎo)細胞死亡，損害神經(jīng)發(fā)育[28]，也可在顱內(nèi)高效復(fù)制并感染神經(jīng)細胞，同時抑制神經(jīng)干細胞的分化，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)變薄和小頭畸形[29]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)了寨卡病毒prM蛋白中S139N單氨基酸位點突變可顯著增強其對神經(jīng)祖細胞的毒性，表現(xiàn)出更強的感染能力，導(dǎo)致更嚴重的小頭畸形及更高的死亡率[30]。另外，無論是經(jīng)腹腔還是腦室注入寨卡病毒，均可引起小鼠模型周圍神經(jīng)系統(tǒng)感染，并且寨卡可有效地感染干細胞來源的人神經(jīng)嵴細胞及周圍神經(jīng)細胞，導(dǎo)致細胞死亡增加，轉(zhuǎn)錄失調(diào)[24]。

也有研究者認為寨卡病毒感染導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷有可能是由于免疫交叉反應(yīng)所導(dǎo)致的。Lucchese等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)寨卡病毒的部分蛋白多肽在人類中也有表達，如小頭畸形、腦組織鈣化和吉蘭-巴雷綜合征相關(guān)的一些蛋白多肽，并且通過查詢免疫抗原決定簇(IEDB)發(fā)現(xiàn)，許多共有的多肽具有免疫原性，當寨卡感染人體引發(fā)免疫反應(yīng)后，可同時針對人體內(nèi)共同存在的蛋白多肽發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

4 寨卡病毒感染的診斷

病毒分離培養(yǎng)為診斷的金標準[32]，但因耗時長，靈敏度低且操作難度大，使其應(yīng)用受限。寨卡病毒血癥時間較短，在癥狀出現(xiàn)的5天內(nèi)，可對血液進行反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)( RT-PCR)，若檢測到寨卡病毒RNA即可確診[33]。寨卡病毒在尿液[34]、唾液[35]、精液及陰道分泌物[32，36-37]中存在的時間比血液長很多，因此，這些標本可作為寨卡病毒感染晚期的替代診斷方法。癥狀出現(xiàn)5天后，可通過酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)或免疫熒光法檢測血清寨卡病毒IgM抗體。但是寨卡病毒IgM抗體與登革熱等黃病毒之間存在交叉反應(yīng)，此時可通過空斑減少中和試驗(PRNT)檢測寨卡病毒中和抗體提高診斷特異性。若寨卡病毒IgM陽性，或中和抗體滴度增加，同樣對寨卡病毒感染具有診斷意義[32-33]。

合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的寨卡病毒感染者，影像學(xué)檢查將提高診斷的準確性。寨卡病毒相關(guān)吉蘭-巴雷綜合征患者磁共振檢查可見顱神經(jīng)、馬尾和/或神經(jīng)根強化[38]，如雙側(cè)面神經(jīng)、右側(cè)三叉神經(jīng)、脊髓圓錐以及馬尾背腹側(cè)神經(jīng)根的強化[39]，寨卡病毒相關(guān)小頭畸形患者的主要影像學(xué)(CT及MRI)表現(xiàn)為皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)交界區(qū)的鈣化，還包括小腦延髓池擴大、胼胝體發(fā)育異常、巨腦室、髓鞘發(fā)育遲緩以及小腦和腦干發(fā)育不全[40]。另外，眼科評估及聽力檢測對識別出生時不伴有小頭畸形的先天性寨卡病毒感染患兒的診斷同樣具有重要價值。

5 寨卡病毒感染的防治

寨卡病毒感染可導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，開發(fā)疫苗保護易感人群至關(guān)重要。最近兩種DNA疫苗(VRC5288質(zhì)粒和VRC5283質(zhì)粒)已進入臨床I期試驗，通過對最后一次接種4周后的血樣分析發(fā)現(xiàn)，60%～89%接種VRC5288的受試者及77%～100%接種VRC5283的受試者產(chǎn)生了中和抗體應(yīng)答，并且該疫苗在試驗中具有良好的耐受性及安全性，該試驗鼓舞了DNA疫苗的研究，并加快了預(yù)防性疫苗的實際應(yīng)用[41]。

降低蚊媒數(shù)量是控制病毒擴散最簡單有效的手段，然而傳統(tǒng)的噴灑殺蟲劑不僅造成環(huán)境污染，長期使用也會因蚊蟲產(chǎn)生抗藥性而失效，因此“以蚊治蚊”的方法備受科學(xué)家的青睞，其中有兩種比較有應(yīng)用前景的方法，一種為通過釋放攜帶顯性致死基因的雄蚊，其與野生雌蚊交配所產(chǎn)生的后代因顯性致死基因而無法存活，另一種利用沃爾巴克體感染雄蚊并釋放，當自然界的雌蚊與其交配時所產(chǎn)的卵因胞質(zhì)不相容而無法存活[42]。我國科學(xué)家奚志勇團隊已經(jīng)在廣州建立了全球最大的蚊子生產(chǎn)基地，隨著項目的順利進展，控制寨卡疫情指日可待。

針對寨卡病毒感染，目前臨床上主要采取對癥治療，包括補液及休息等，可酌情使用解熱鎮(zhèn)痛藥[8]。伴有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者，主要參照相應(yīng)疾病已有的治療經(jīng)驗，例如，合并吉蘭-巴雷綜合征的患者，急性期可采用免疫療法，包括血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白。同時值得注意的是，發(fā)病7～14 d內(nèi)開始血漿置換的治療效果最佳，靜脈注射免疫球蛋白也應(yīng)在發(fā)病14 d內(nèi)開始使用，但是單獨給予皮質(zhì)類固醇并不能顯著促進吉蘭-巴雷綜合征的患者的恢復(fù)或影響長期預(yù)后[4]。目前對小頭畸形兒尚無有效治療方法[4]。對于發(fā)病1周內(nèi)的感染者，應(yīng)當做好有效的防蚊隔離措施。孕婦感染寨卡病毒可導(dǎo)致胎兒嚴重的小頭畸形，甚至死亡，對感染寨卡病毒的孕婦，建議每3～4周監(jiān)測胎兒生長情況，近期有妊娠計劃的婦女及孕婦應(yīng)慎重前往寨卡病毒流行的地區(qū)[8]。

6 小 結(jié)

目前我國已有輸入性寨卡病毒感染的確診病例，并且我國部分地區(qū)存在寨卡病毒的傳播媒介-埃及伊蚊及白紋伊蚊，分析寨卡病毒的流行史不難發(fā)現(xiàn)其傳播速度快，范圍廣的特點，因此應(yīng)高度警惕寨卡病毒在我國本土的傳播。盡管寨卡病毒感染者多數(shù)無癥狀，僅20%感染者可出現(xiàn)輕微癥狀，但是寨卡病毒與吉蘭-巴雷綜合征、小頭畸形等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的密切相關(guān)，因此提高神經(jīng)科醫(yī)生對寨卡病毒感染的認識顯得尤為重要。目前人們對寨卡病毒感染相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的了解尚淺，今后仍需進行更深入的研究。