何姍姍，余　婭，高　進，賴增燕，陳　萍

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶 400016)

交感神經(jīng)過度激活介導(dǎo)的促炎細胞因子釋放以及神經(jīng)內(nèi)分泌的改變是影響心肌梗死后心室重構(gòu)的重要因素[1-2]。許多學(xué)者提出，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)應(yīng)該從抑制心肌梗死后自主神經(jīng)的過度興奮和神經(jīng)內(nèi)分泌的異常變化著手[3]。星狀神經(jīng)節(jié)阻滯(stellate ganglion block，SGB)對自主神經(jīng)、心血管、免疫和內(nèi)分泌等系統(tǒng)均有調(diào)節(jié)作用[4]，為SGB用于防治心肌梗死后心室重構(gòu)奠定了理論基礎(chǔ)。我們前期研究已證實右側(cè)頸交感干離斷(transection of cervical sympathetic trunk,TCST)能夠抑制急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后心室重構(gòu)，保護心臟功能[5]，但其作用機制尚不清楚。

高遷移率族蛋白 1(high mobility group box 1，HMGB1)是一種非組蛋白核蛋白，其一旦從細胞核釋放至細胞外，便可發(fā)揮炎癥因子作用引起心肌損傷，同時HMGB1還可以促進腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細胞介素(interleukin,IL)-6等經(jīng)典炎癥因子的釋放引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，進而加重心肌損傷[6]。Giallauria等[7]發(fā)現(xiàn)HMGB1的釋放與心肌梗死后自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。那么，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯是否通過干預(yù)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，進而調(diào)節(jié)HMGB1的釋放而實現(xiàn)心臟保護作用呢？本研究擬通過右側(cè)頸交感干離斷模擬人星狀神經(jīng)節(jié)阻滯[8]，觀察右側(cè)頸交感干離斷對心肌梗死后HMGB1的表達及炎癥反應(yīng)的影響，并探討其可能機制，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。

材　料　和　方　法

1　實驗動物與試劑

SPF級成年雄性SD大鼠88只，體質(zhì)量250～280 g，由重慶醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供 [合格證號為SCXK(渝)2012-0001]?？笻MGB1抗體(Abcam)；抗TLR4抗體(Santa Cruz)；抗髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)抗體(Immumoway)；抗NF-κB p65抗體(CST)；抗GAPDH抗體(Proteintec)；抗LaminB抗體(萬類生物科技)；Trizol試劑、Prime Script RT Reagent Kit和SYBR Premix Ex Taq酶(TaKaRa)。

2　方法

2.1模型制備及分組本實驗采用結(jié)扎左冠狀動脈前降支制備AMI模型。腹腔注射3.5%水合氯醛(10 mL/kg)麻醉大鼠，氣管插管行機械通氣，于大鼠胸骨左側(cè)旁0.5～1 cm切開第3、4肋間，暴露心臟并分離心包膜，在左心耳與肺動脈圓錐交界稍下方3～4 mm處以6-0無損傷縫線結(jié)扎左冠狀動脈前降支，肉眼觀察到前降支供血區(qū)變蒼白或發(fā)紺，心電圖出現(xiàn)肢體Ⅱ?qū)?lián)ST段抬高，則AMI模型建立成功，然后擠壓兩側(cè)胸廓排出空氣并逐層關(guān)閉胸腔，自主呼吸恢復(fù)后拔出氣管導(dǎo)管。

TCST模型制備：切開頸正中皮膚，分離皮下組織和肌層，暴露右頸總動脈，在其分叉處的后方找到頸上神經(jīng)節(jié)，于其下3 mm處離斷頸交感神經(jīng)干，縫合切口，待大鼠蘇醒后，觀察右眼出現(xiàn)Horner綜合征，即上瞼下垂、眼裂變窄和瞳孔縮小，則右TCST模型制備成功。

88只雄性SD大鼠，隨機分為假手術(shù)(sham)組、心肌梗死(MI)組和右側(cè)頸交感干離斷(MI+TCST)組，MI組和MI+TCST組分別按照模型制備和干預(yù)后不同時點再分為1、3、7、14和28 d 5個亞組，每組8只。Sham組只穿線不結(jié)扎左冠狀動脈前降支；MI組結(jié)扎左冠狀動脈前降支，僅分離右頸交感神經(jīng)干，不離斷；MI+TCST組左冠狀動脈前降支結(jié)扎后立即行右側(cè)頸交感干離斷。

2.2心功能檢測用超聲心動圖檢測大鼠心臟功能。術(shù)后28 d大鼠稱重，3.5%水合氯醛麻醉后左側(cè)臥位固定，備皮，選用RMV-716探頭(頻率17.5 Hz)測量大鼠左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastole dimension,LVEDd)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systole dimension,LVESd)、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)和左室短軸縮短分數(shù)(left ventricular shorterning fraction,LVFS)，測量3個心動周期，取平均值。

超聲檢測結(jié)束后，處死大鼠，迅速開胸切取心臟，分離心房和大血管，沿室間隔分離左心室(包括室間隔)和右心室，用冰生理鹽水沖洗干凈并吸干水分后分別稱取左、右心室重量。計算心臟肥厚指數(shù)：心臟重量/體質(zhì)量(heart weight/body weight，HW/BW；mg/g)、左心室重量/體質(zhì)量(left ventricular weight/body weight，LVW/BW； mg/g)、右心室重量/體質(zhì)量(right ventricular weight/body weight，RVW/BW； mg/g)和左心室重量/心臟重量(LVW/HW; g/g)。

2.3心肌組織病理形態(tài)變化各組大鼠心肌組織經(jīng)4%多聚甲醛固定后，常規(guī)梯度乙醇脫水、石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片。常規(guī)HE染色，光鏡下觀察梗死區(qū)、交界區(qū)和非梗死區(qū)心肌組織病理形態(tài)變化。

2.4Real-time PCR檢測HMGB1、TNF-α及IL-6 的mRNA表達取梗死周圍區(qū)心肌組織，置于液氮中保存，Trizol法提取心肌組織總RNA，檢測RNA濃度和純度后，按照試劑盒說明將總RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA并保存于-20 ℃冰箱。采用SYBR Green熒光染料法，按照試劑盒說明書進行real-time PCR反應(yīng)。設(shè)定GAPDH為內(nèi)參照基因，上游引物為5’-CCTTCCGTGTTCCTACCCC-3’，下游引物為5’-GCCCAGGATGCCCTTTAGTG-3’；HMGB1的上游引物為5’-AAGAAGTGCTCAGAGAGGTGGAAG-3’，下游引物為5’-CTAGTTTCTTCGCAACATCACCA-3’；TNF-α的上游引物為5’-TGAACTTCGGGGTGATCGGT-3’，下游引物為5’-GGCTACGGGCTTGTCACTCG-3’；IL-6的上游引物為5’-GATTGTATGAACAGCGATGATGC-3’，下游引物為5’-AGAAACGGAACTCCAGAA-GACC-3’。采用2-ΔΔCt法計算目的基因的相對表達水平。

2.5Western blot法檢測蛋白表達取適量心肌組織，用干凈眼科剪剪碎并按比例加入細胞裂解液和蛋白酶抑制劑，勻漿后冰上裂解0.5 h，之后分別采用總蛋白提取試劑盒和核蛋白提取試劑盒提取心臟組織蛋白?？偟鞍子糜跈z測HMGB1、TLR4和MyD88的蛋白表達水平，而核蛋白用于檢測NF-κB p65的蛋白表達水平。BCA法檢測蛋白濃度后，等量蛋白樣本電泳并電轉(zhuǎn)至PVDF 膜上。用5%的脫脂牛奶室溫封閉2 h，滴加相應(yīng)的 I 抗(抗HMGB1抗體，1∶10 000； 抗TLR4抗體，1∶500； 抗MyD88抗體,1∶1 000；抗NF-κB p65抗體，1∶1 000； 抗GAPDH抗體，1∶500； 抗LaminB抗體，1∶500)，4 ℃孵育過夜。洗膜后，滴加II抗，37 ℃孵育1 h，再經(jīng)洗膜后于暗室中行ECL顯影曝光，并用Fusion軟件分析條帶灰度值。核蛋白NF-κB p65蛋白表達水平以NF-κB p65灰度值/LaminB灰度值表示，總蛋白蛋白表達水平以目的條帶灰度值/GAPDH灰度值表示。

3　統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(mean±SD)表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用Bonferroni法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　　果

1　心功能的變化

與sham組比較，MI組LVEDd和LVESd顯著升高(P<0.05)，而LVEF和LVFS顯著降低(P<0.05)；與MI組比較，MI+TCST組LVEDd和LVESd顯著降低(P<0.05)，而LVEF和LVFS顯著升高(P<0.05)，見圖1、表1。

Figure 1.M-mode echocardiograms obtained with two-dimensional guidance from a short-axis midventricular view from rats of all groups.A:sham operation group; B:MI group; C:MI+TCST group.
圖1各組大鼠M型超聲心動圖

表1AMI后第28天大鼠超聲心動圖結(jié)果比較
Table 1.Comparison of echocardiographic results in rats on 28 d after AMI (Mean±SD.n=8)

GroupLVEDd(mm)LVESd(mm)LVEF(%)LVFS(%)Sham6．06±0．433．41±0．3382．50±3．0748．63±2．39MI8．41±0．39?7．05±0．48?43．37±6．99?12．00±2．00?MI+TCST7．16±0．24?#5．59±0．35?#65．00±3．54?#24．00±4．14?#

*P<0.05vssham group;#P<0.05vsMI group.

2　心臟肥厚指數(shù)的變化

與sham組比較，MI組的HW/BW、LVW/BW和LVW/HW均顯著升高(P<0.05)；與MI組比較，MI+TCST組的HW/BW、LVW/BW和LVW/HW均顯著降低(P<0.05)。各組在RVW/BW方面差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性，見表2。

3　HE染色觀察心肌組織病理形態(tài)變化

Sham組心肌細胞排列整齊，橫紋清晰，示正常心肌細胞形態(tài)，可見少量炎癥細胞浸潤；MI組梗死周邊區(qū)心肌細胞腫脹，形態(tài)不規(guī)則，細胞核大而深染，炎癥細胞浸潤明顯，細胞間隙可見大量增生纖維組織，心肌纖維增粗、變長、排列紊亂、間隙增寬，橫紋消失；MI+TCST組心肌細胞稍腫脹，排列稍紊亂,細胞間隙仍有纖維組織，但較MI組心肌組織結(jié)構(gòu)破壞明顯減輕，炎癥細胞浸潤減少,見圖2。

表2AMI后第28天大鼠心臟肥厚指數(shù)的比較
Table 2.Comparison of cardiac hypertrophy index in rats on 28 d after AMI (Mean±SD.n=8)

GroupHW/BW(mg/g)LVW/BW(mg/g)RVW/BW(mg/g)LVW/HW(g/g)Sham2．34±0．071．81±0．060．53±0．020．77±0．01MI2．84±0．06?2．30±0．05?0．53±0．030．81±0．01?MI+TCST2．56±0．04?#2．03±0．03?#0．53±0．020．79±0．01?#

*P<0.05vssham group;#P<0.05vsMI group.

Figure 2.Pathological sections of HE staining in cardiac tissue of rats of all groups (×400).A:sham group; B:MI group; C:MI+TCST group.
圖2各組大鼠心肌組織HE染色結(jié)果

4　心肌組織HMGB1、TNF-α及IL-6的mRNA表達情況

與sham組比較，MI后1 d心肌組織早期炎癥因子TNF-α和IL-6的mRNA表達上調(diào)，3 d達最高，7 d后開始下降，28 d仍明顯高于sham組(P<0.05)；晚期炎癥因子HMGB1的mRNA在MI后3 d表達上調(diào)，7 d達最高，之后開始下降，28 d仍明顯高于sham組(P<0.05)。與MI組比較，MI+TCST組各對應(yīng)時間點亞組中心肌組織HMGB1、TNF-α和IL-6的mRNA表達均有所下調(diào)，28 d后IL-6的mRNA水平與sham組間無顯著差異,見圖3。

Figure 3.The mRNA expression of HMGB1,TNF-α and IL-6 in the cardial tissues in different time points after AMI.Mean±SD.n=8.*P<0.05vssham group;#P<0.05vsMI group.
圖3AMI后各時段心肌組織HMGB1、TNF-α和IL-6的mRNA水平

5　AMI后不同時點心肌組織HMGB1和TLR4的蛋白表達變化

與sham組比較，MI后3 d HMGB1蛋白表達增加，并于梗死后7 d達到高峰，之后開始下降，28 d仍明顯高于sham組(P<0.05)；TLR4蛋白的表達變化與HMGB1一致,見圖4。

Figure 4.The protein expression of cardiac HMGB1 and TLR4 at different time points after AMI.Mean±SD.n=8.*P<0.05vssham group.
圖4AMI后不同時點心肌組織HMGB1和TLR4蛋白表達的變化

6　TCST對心肌組織HMGB1和TLR4/NF-κB信號通路相關(guān)蛋白表達的影響

與sham組比較，心肌梗死后7 d心肌組織中HMGB1、TLR-4、MyD88和NF-κBp65蛋白表達水平均顯著升高(P<0.05)；與MI組比較，MI+TCST組HMGB1、TLR-4、MyD88和NF-κBp65 蛋白表達水平均顯著降低(P<0.05),見圖5。

Figure 5.The protein expression of HMGB1,TLR4,MyD88 and NF-κB p65 in the cardiac tissues of the rats in each group.Mean±SD.n=8.*P<0.05vssham group;#P<0.05vsMI group.
圖5各組大鼠心肌組織HMGB1、TLR4、MyD88和NF-κBp65蛋白表達比較

討　　論

炎癥反應(yīng)是心肌梗死后機體的內(nèi)源性應(yīng)激反應(yīng)，心肌梗死后早期適度的炎癥反應(yīng)能夠?qū)Υ婊畹男募〖毎a(chǎn)生保護作用，有利于梗死后心肌愈合、對抗心肌擴張以及增加梗死后心肌瘢痕的抗拉伸強度，而過度持續(xù)的炎癥反應(yīng)在心室重構(gòu)的發(fā)展中起著重要作用[9]。因此，對MI后炎癥反應(yīng)進行調(diào)控是臨床和科研工作的重點。

本實驗通過建立大鼠急性心肌梗死模型以及右側(cè)頸交感干離斷干預(yù)，研究右側(cè)頸交感干離斷對MI后炎癥反應(yīng)的調(diào)控及對心室重塑的改善。研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)頸交感干離斷能夠提高MI后心臟功能，降低心臟肥厚指數(shù)，與我們前期研究結(jié)果一致。Chen等[10]也發(fā)現(xiàn)右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)阻滯除能夠降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓外，更重要的是降低心臟肥厚指數(shù)，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和纖維化。大量研究證實炎癥因子，如TNF-α和IL-6等參與了心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，心肌梗死后TNF-α表達上調(diào)，促進心肌成纖維細胞增殖及膠原纖維分泌增加[11]，誘導(dǎo)心肌細胞凋亡[12]，加重心肌肥厚并導(dǎo)致心室重構(gòu)；IL-6在心肌梗死后表達亦升高，介導(dǎo)大鼠心肌纖維化、左心室向心性肥厚和舒張功能障礙[13]。本實驗進一步研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸交感干離斷可降低心肌梗死后不同時段HMGB1、TNF-α和IL-6的mRNA水平，而且在MI后第28天，IL-6的mRNA水平與sham組間的差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性，提示右側(cè)頸交感干離斷可能通過抑制炎癥因子的表達來減輕炎癥反應(yīng)，以免過度持續(xù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致不良的心室重構(gòu)。

HMGB1作為一種新型促炎因子，參與MI后炎癥反應(yīng)已得到大量的研究證實[6,14]。它不僅可以作為炎癥因子，還可以作為促炎因子上調(diào)引起其它炎癥因子如TNF-α和IL-6的表達，引發(fā)炎性瀑布反應(yīng)[6]。注射中和性抗HMGB1抗體可以降低心肌梗死后炎癥反應(yīng)[14]。本研究也同樣證實了這一點，MI后心肌組織HMGB1的表達明顯升高，并伴隨TNF-α和IL-6水平的升高，而右側(cè)頸交感干離斷可明顯降低心肌組織HMGB1的表達,減輕炎癥反應(yīng)。說明右側(cè)頸交感干離斷可通過抑制HMGB1的表達，減輕心肌梗死后炎癥反應(yīng)。但右側(cè)TCST具體通過什么機制抑制HMGB1的表達尚未見報道。有研究發(fā)現(xiàn)，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯能防治缺血引起的交感神經(jīng)反射,改善冠脈血管床的張力,提高心肌邊緣區(qū)的冠脈灌注,減輕心肌損傷[15]，這可能是右側(cè)TCST抑制心肌HMGB1的釋放，減輕其引起炎癥瀑布反應(yīng)的重要機制。另有研究表明，SGB可以降低交感神經(jīng)活性從而使迷走神經(jīng)相對興奮，通過“乙酰膽堿抗炎通路”抑制炎癥因子的釋放[16]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[17]SGB可降低嚴重創(chuàng)傷患者早期促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征；蔡可慶[18]發(fā)現(xiàn)SGB不僅可降低膿毒癥大鼠早期炎癥因子的水平，還可降低晚期炎癥因子HMGB1的水平，與本研究結(jié)果相似。這可能是TCST抑制MI后HMGB1表達的又一機制。

研究證實[19]，HMGB1發(fā)揮細胞外促炎因子作用主要是通過與晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation endproducts,RAGE)和Toll樣受體(toll-like family of receptors，TLRs)等受體結(jié)合。另有研究顯示[20]，心肌缺血再灌注過程主要是通過HMGB1/TLR4引起炎癥反應(yīng)。本研究顯示HMGB1蛋白的表達水平在心肌梗死后3 d開始升高，7 d達到高峰，之后開始下降，MI后28 d仍明顯高于sham組，與已有文獻報道一致[14]。TLR4蛋白與HMGB1蛋白的表達變化一致，這也提示TLR4可能是HMGB1發(fā)揮促炎作用的主要受體。大量證據(jù)表明，TLR4-NF-κB-前炎癥因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是AMI后炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵途徑之一[21]；抑制NF-κB的活化可以減少大量炎癥因子的表達，減輕炎癥反應(yīng)，改善大鼠心肌梗死后心室重構(gòu)[22]。本實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與sham組比較，MI后心肌組織中TLR-4、MyD88和NF-κB p65蛋白含量明顯升高，并且與HMGB1的表達變化一致，說明TLR-4/MyD88/NF-κB信號通路參與了MI后HMGB1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程。當(dāng)受到缺血缺氧刺激時，損傷壞死的心肌組織釋放大量的HMGB1蛋白，細胞外的HMGBl通過與細胞膜上的TLR4受體結(jié)合，激活膜內(nèi)表面的依賴性MyD88，進一步導(dǎo)致NF-κB的過度活化，從而引起炎癥因子IL-6和TNF-α等的大量釋放[23]，而以上促炎因子又可以反過來促進HMGB1的表達，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的放大和持續(xù)。而右側(cè)頸交感干離斷可減少心肌組織TLR-4、MyD88和NF-κB p65蛋白的含量，并且與對HMGB1蛋白表達的影響一致。因此，我們推測右側(cè)頸交感干離斷可能通過抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信號通路發(fā)揮抗炎作用。

綜上所述，右側(cè)頸交感干離斷能夠提高MI后心臟功能，降低心臟肥厚指數(shù)，可能與HMGB1/TLR4/NF-κB信號通路被抑制，炎癥反應(yīng)減輕有關(guān)。

(致謝：本實驗主要在重慶醫(yī)科大學(xué)動物實驗中心和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中心實驗室完成，感謝各位老師和同學(xué)對本實驗的幫助和指導(dǎo)!)

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