譚建媛 吳晶 姚紅

歐美宮頸癌臨床指南認為，F(xiàn)IGO分期IB2-IIA2期患者首次治療推薦采用盆腔外照射+含順鉑同步化療+近距離放療(A點總放射劑量超過85Gy)[1]。但在我國受放療儀器、技術(shù)缺乏及治療費用高昂等因素制約，目前仍將手術(shù)切除作為首選治療方案。單純手術(shù)切除可保護卵巢功能，避免大劑量放療帶來嚴重并發(fā)癥；但宮頸癌病變位置為重要臟器集中區(qū)域，同時處于骨盆最低點，而IB2-IIA2期患者腫瘤病灶體積較大導(dǎo)致手術(shù)操作空間和視野受限，解剖難度顯著增加，極易導(dǎo)致醫(yī)源性臟器損傷，嚴重影響手術(shù)療效[2]。近年來，術(shù)前新輔助化療+根治性手術(shù)這一方案開始在亞洲國家得到廣泛應(yīng)用，其中術(shù)前新輔助化療能夠在一定程度上降低腫瘤組織負荷，提高切緣陰性率及避免遠處轉(zhuǎn)移；但NCCN指南認為對于巨塊型宮頸癌患者行該方案治療總控制率不足40%，且無法延長生存時間[3]。而術(shù)前近距離放療含順鉑同步化療+根治性手術(shù)是一種新型宮頸癌綜合治療方案，部分學(xué)者報道通過術(shù)前大劑量、近距離后裝放療，宮頸癌患者完全緩解率顯著增加[4]，但缺乏遠期隨訪相關(guān)研究，故其臨床治療地位仍存在較大爭議。本文旨在探討單純手術(shù)、新輔助化療+手術(shù)及近距離放療+同步化療+手術(shù)三種方案治療IB2-IIA2期宮頸癌的治療效果和安全性差異，為后續(xù)臨床治療提供相應(yīng)依據(jù)。

資料與方法

1.臨床資料：研究對象選取本院2010年1月—2012年6月收治IB2-IIA2期宮頸癌患者共120例，以隨機數(shù)字表法分為A組、B組及C組，每組各40例。A組患者年齡44～68歲，平均年齡為(55.5±6.1)歲；根據(jù)病理分型劃分，鱗癌29例，腺癌11例；依據(jù)FIGO臨床分期劃分，IB2期14例，IIA期26例。B組患者年齡46～69歲，平均年齡為(55.6±6.2)歲；根據(jù)病理分型劃分，鱗癌38例，腺癌2例；依據(jù)FIGO臨床分期劃分，IB2期15例，IIA期25例。C組患者年齡43～70歲，平均年齡為(55.7±6.2)歲；根據(jù)病理分型劃分，鱗癌37例，腺癌3例；依據(jù)FIGO臨床分期劃分，IB2期12例，IIA期28例。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.納入標準：術(shù)前經(jīng)宮頸TCT及病理活檢確診宮頸癌；符合FIGO臨床分期IB-IIA期[5]；宮頸行局部腫塊影像學(xué)測距；年齡40～70歲；研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準；患者及家屬均知情同意。

3.排除標準：放化療禁忌或既往放化療史；重要臟器功能不全；合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；精神系統(tǒng)疾病；出血性疾?。慌R床資料不全。

4.治療方法：A組患者采用單純手術(shù)治療，術(shù)式選擇廣泛子宮(或附件)切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)前未進行輔助性放化療治療；如患者<45歲則根據(jù)自身意愿實施卵巢移位術(shù)。B組患者采用新輔助化療+手術(shù)治療，即患者術(shù)前給予1～2療程化療，化療方案選擇順鉑(云南個舊生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格30 mg，國藥準字H53021678)30 mg/m2+紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉思科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格30 mg，國藥準字H20030357)55 mg/m2，每周1次靜脈滴注，共行5次；化療結(jié)束后 1周對患者身體機能進行評價后行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)式同A組。C組患者采用近距離放療+同步化療+手術(shù)方案治療，其中放療采用192 Ir近距離后裝放療，A點單次放射劑量為16 Gy，每周4次，共行2周；同步化療方案為紫杉醇脂質(zhì)體(120 毫克/次)+順鉑(30 毫克/次)，每周1次，共行2周；同步放化療完成后 1～2周對患者身體機能進行評價后行子宮切除術(shù)，術(shù)式同A組。

5.觀察指標：記錄患者的手術(shù)時間、術(shù)中出血量及住院時間在內(nèi)圍手術(shù)期臨床指標，計算平均值；記錄患者術(shù)后病理活檢脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、深肌層浸潤及淋巴結(jié)陽性例數(shù)，計算百分比；計算患者中位生存時間，記錄術(shù)后1年和3年生存例數(shù)，計算百分比；記錄患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)，包括尿潴留、淋巴水腫、輸尿管損傷、腎積水、陰道殘端感染及輸尿管陰道瘺，計算百分比。

6.統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，其中計量資料采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗，以(均數(shù)±標準差)表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗或確切概率法，以百分比(%)表示；生存分析采用Kaplan-Meier中l(wèi)og-rank檢驗；P<0.05判定為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.三組患者圍手術(shù)期臨床指標比較：C組患者術(shù)中出血量顯著少于A、B組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；三組患者手術(shù)時間和住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 三組患者圍手術(shù)期臨床指標比較

注：與A組比較，△P<0.05；與B組比較，*P<0.05

2.三組患者術(shù)后脈管侵犯率、神經(jīng)侵犯率、深肌層浸潤率及淋巴結(jié)陽性率比較：C組患者術(shù)后脈管侵犯率、深肌層浸潤率及淋巴結(jié)陽性率均顯著低于A、B組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后三組患者術(shù)后神經(jīng)侵犯率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2三組患者術(shù)后脈管侵犯率、神經(jīng)侵犯率、深肌層浸潤率及淋巴結(jié)陽性率比較 [例(%)]

組別例數(shù)術(shù)后脈管侵犯率術(shù)后神經(jīng)侵犯率術(shù)后深肌層浸潤率術(shù)后淋巴結(jié)陽性率A4017(42 5) 15(37 5)25(62 5) 15(37 5) B4020(50 0) 12(30 0)22(55 0) 17(42 5) C401(2 5)△?11(27 5)2(5 0)△?1(2 5)△?

注：與A組比較，△P<0.05；與B組比較，*P<0.05

3.三組患者中位總生存時間和隨訪生存率比較：A組、B組及C組患者中位總生存時間分別為35.4個月(95%CI：26.3～39.6)、33.8個月(95%CI：25.7～38.8)和34.3個月(95%CI：26.0～39.3)；三組患者中位總生存時間、隨訪1年和3年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 三組患者中位總生存時間和隨訪生存率比較

4.三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較：三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 [例(%)]

討論

研究顯示[6]，對于IB2-IIA2期宮頸癌患者行大劑量放療能夠有效延長生存時間，但可能并發(fā)會陰水腫、放射性直腸炎及膀胱炎等，嚴重影響生活質(zhì)量；而后續(xù)靜脈化療應(yīng)用已被證實總生存時間和無進展生存時間并未明顯改善，且卵巢、陰道功能存在喪失風(fēng)險，無法滿足臨床需要[7]。單純宮頸癌根治性手術(shù)盡管可保留卵巢、陰道功能，但腫瘤體積過大且與周圍臟器毗鄰，故術(shù)中出血量常難以有效控制，術(shù)后切緣陽性、醫(yī)源性周圍臟器及組織損傷幾率較高，易出現(xiàn)局部浸潤復(fù)發(fā)。近年來，大量研究顯示[8]，術(shù)前新輔助化療及放療盡管在能否提高宮頸癌遠期生存率方面存在一定爭議，但其在降低腫瘤負荷，提高病理緩解率，避免局部復(fù)發(fā)及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥方面的優(yōu)勢已被廣泛認可；同時部分患者卵巢及陰道功能還可獲得保存，有助于改善日常生活質(zhì)量，提高治療依從性。

相關(guān)前瞻性臨床研究顯示[9]，宮頸癌患者術(shù)前新輔助化療應(yīng)用能夠提高腫瘤客觀緩解率，降低手術(shù)并發(fā)癥，但這一療效與用藥劑量呈正相關(guān)，且未見明顯生存時間延長；同時部分患者可能出現(xiàn)明顯毒副作用，進而導(dǎo)致術(shù)后病情康復(fù)及再行術(shù)后放化療。近距離后裝放療目前在臨床宮頸癌治療已得到廣泛應(yīng)用，具有定位準確，劑量調(diào)整方便及照射時間短等優(yōu)勢[10]；隨著影像學(xué)及放療技術(shù)發(fā)展，通過CT或MRI陰道可獲得有關(guān)腫瘤體積、邊界等方面更為準確信息，有助于避免A點劑量不一致現(xiàn)象發(fā)生[11]；同時三維適形技術(shù)成熟可保證臨床腫瘤靶區(qū)被準確勾畫，提高該區(qū)域放射線劑量，進而避免周圍正常臟器及組織損傷，在保證良好腫瘤控制效果的同時降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生幾率[12]。國外學(xué)者報道顯示[13]，IB-IIB期宮頸癌患者行近距離后裝放療后隨訪3年生存率可達90%，無進展生存率亦接近80%，且未見嚴重放療并發(fā)癥發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，C組患者術(shù)中出血量顯著少于A、B組(P<0.05)，三組患者手術(shù)時間和住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示近距離放療+同步化療+手術(shù)方案治療IB2-IIA2期宮頸癌可有效降低術(shù)中出血量，降低醫(yī)源性損傷程度，且未對手術(shù)操作和術(shù)后康復(fù)進程產(chǎn)生不利影響。有學(xué)者研究顯示[14]，術(shù)前放療可能誘發(fā)腫瘤組織變質(zhì)脆，易出血及術(shù)野清晰度較差；而部分研究則顯示[12]，同步放化療后患者腫瘤負荷進一步縮小，病灶局部血流灌注降低，進而可達到有效減少術(shù)中出血的目的。同時本研究采用近距離放療劑量僅為16 Gy/8次/2周，同步化療劑量亦降低，故骨髓抑制、放射性直腸炎及膀胱炎等放化療相關(guān)毒副作用均較為輕微，對術(shù)后病情恢復(fù)進程亦無明顯影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，C組患者術(shù)后脈管侵犯率、深肌層浸潤率及淋巴結(jié)陽性率均顯著低于A、B組(P<0.05)，證實IB2-IIA2期宮頸癌患者行近距離放療+同步化療+手術(shù)之一方案治療有助于降低腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移風(fēng)險；而術(shù)后三組患者術(shù)后神經(jīng)侵犯率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，筆者認為這可能與入選樣本量較小有關(guān)。近年來，術(shù)前同步放化療方案理論上已獲得廣泛認可[15]，其中全身靜脈化療藥物具有明確腫瘤細胞抑殺和放療增敏作用；兩者聯(lián)合可對不同增殖周期腫瘤細胞發(fā)揮全面抑殺作用，且全身靜脈化療還能夠?qū)Ψρ跄[瘤細胞進行殺滅，從而達到避免或降低放療后局部復(fù)發(fā)發(fā)生風(fēng)險的目的。已有研究證實，聯(lián)合放化療較單純新輔助化療在降低年輕宮頸癌患者盆腔復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高隨訪5年生存率方面具有優(yōu)勢[16]；但三組患者中位總生存時間和隨訪生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與以上結(jié)論存在差異的原因可能為入選患者年齡大多超過50歲，且隨訪時間僅為3年有關(guān)。

本研究結(jié)果中，三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示三種治療方案用于IB2-IIA2期宮頸癌治療在手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險方面較為接近，且未導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥發(fā)生，安全性符合臨床需要。術(shù)前新輔助化療以往有研究認為有助于降低宮頸癌患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生幾率[16]，本次研究與此并不一致，筆者認為可能與臨床分期、年齡、化療劑量及入選樣本量不足有關(guān)，還有待更大規(guī)模臨床研究證實。本研究中C組患者中出現(xiàn)2例輸尿管陰道瘺，這可能與術(shù)前近距離放療有關(guān)，故術(shù)后應(yīng)注意密切觀察及對癥治療。

綜上所述，近距離放療+同步化療+手術(shù)這一方案治療IB2-IIA2期宮頸癌患者，可有效減少術(shù)中出血量，降低術(shù)后局部浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，且未增加并發(fā)癥發(fā)生幾率，價值優(yōu)于單純手術(shù)、新輔助化療+手術(shù)方案這兩種方案。

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