曹佳麗

【摘要】轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（Transferrin receptor，TfR）是參與體內(nèi)鐵代謝過程的重要蛋白質(zhì)。研究表明，TfR在腫瘤細(xì)胞表面高度表達，因此以其作為靶點與藥物結(jié)合可應(yīng)用于腫瘤治療?，F(xiàn)對TfR的結(jié)構(gòu)功能以及在腫瘤靶向治療中的研究進展進行概述。

【關(guān)鍵詞】轉(zhuǎn)鐵蛋白受體；腫瘤

【中圖分類號】R73 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.35..02

鐵是細(xì)胞增殖和能量代謝的重要元素，與氧氣運輸和呼吸鏈電子傳遞過程有著密切關(guān)系。TfR是體內(nèi)鐵代謝所必需的重要蛋白成分，在其介導(dǎo)下，機體的鐵代謝、免疫功能和細(xì)胞調(diào)節(jié)得以正常運行。因此，TfR對于快速增殖的腫瘤細(xì)胞的代謝活動有一定作用，與腫瘤疾病的發(fā)生存在一定關(guān)系，可與相關(guān)藥物結(jié)合應(yīng)用于腫瘤疾病的靶向治療。

1 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（Transferrin receptor，TfR）是跨膜糖蛋白，是由雙同源二聚體的亞基通過二硫鍵交聯(lián)形成。每個單體由一個大的胞外C端區(qū)域，一個短的N端區(qū)域和一個單跨膜區(qū)域組成[1]。C端區(qū)域包含與Tf結(jié)合的位點，是外功能區(qū)。TfR與Tf互相作用介導(dǎo)體內(nèi)鐵的攝取吸收。增殖加快的腫瘤細(xì)胞對Fe的需量大，其表面TfR呈高密度分布。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩種TfR，TfR1和TfR2。TfR1在一般細(xì)胞中均可表達，可以根據(jù)機體PH的變化而改變其構(gòu)象，并憑借構(gòu)象改變來改變與轉(zhuǎn)鐵蛋白的親和性。TfR2常在肝細(xì)胞內(nèi)表達，調(diào)控并維持機體內(nèi)的鐵離子動態(tài)平衡[2]。

2 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的功能

2.1 參與鐵離子轉(zhuǎn)運

大部分TfR在血清中與Tf結(jié)合形成復(fù)合體。細(xì)胞表面的TfR優(yōu)先選擇有兩個鐵離子的Tf結(jié)合，TfR-Tf復(fù)合體通過內(nèi)吞方式進入細(xì)胞，PH下降促使Tf構(gòu)象改變，Tf釋放Fe2+，提高了TfR對脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白（apo Tf）的親和性。Tf的346組氨基酸殘基與TfR的641位色氨酸和760位苯丙氨酸的殘基之間的相互作用，導(dǎo)致構(gòu)象改變進而使Fe2+從C端釋放。在正常生理PH下，帶有兩個Fe2+的Tf對TfR的親和性通常是apo Tf的10～100倍。

2.2 參與細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)

Moura等的研究表明，在人的腎小球系膜上TfR能夠與IgA結(jié)合，在腎小球系膜細(xì)胞上高度表達。因此，TfR與IgA結(jié)合后可以調(diào)節(jié)免疫，參與細(xì)胞的凋亡與增生過程。TfR能夠提供激活T細(xì)胞的第二信號。

2.3 參與腫瘤細(xì)胞靶向治療

研究表明，TfR作為藥物載體在腫瘤的靶向治療中得到了一定的效果。腫瘤細(xì)胞表面TfR高度表達，發(fā)生突變的白喉毒素與TfR結(jié)合所形成的復(fù)合物能夠進入腫瘤細(xì)胞，選擇性殺死腫瘤細(xì)胞。大鼠TfR的單克隆抗體（Ox26）是重要的藥物運輸載體之一，攜帶有藥物的Ox26在腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上與TfR相識別結(jié)合，藥物由受體介導(dǎo)通過血腦屏障。

3 在腫瘤靶向治療中的研究進展

3.1 皮膚黑色素瘤

皮膚黑色素瘤是一種易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差及對放、化療均不敏感的高度惡性腫瘤。研究顯示，在黑色素組織水平上，TfR的表達顯著高于對照組，黑色素瘤的惡性程度與TfR的表達程度呈現(xiàn)正相關(guān)。應(yīng)用Western Blot以及流式細(xì)胞儀檢測黑色素細(xì)胞系A(chǔ)375、A875和KZ28細(xì)胞株的表達，結(jié)果表明TfR均高表達。

3.2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤

王增等的研究表明二氫青蒿素能夠降低髓系白血病細(xì)胞的TfR水平以及使TfR和mRNA的表達受抑，能夠抑制細(xì)胞增殖。Oh等的研究表明，在Molt4白血病中青蒿素與TfR靶向肽共價結(jié)合能夠顯著改善對腫瘤和正常細(xì)胞的選擇性，表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性。

3.3 肝癌

早在1988年，Sciot的研究就證實了肝癌患者的肝細(xì)胞大量表達TfR，并且與腫瘤分化程度、來源及人種無關(guān)，TfR可用于檢測微小惡性腫瘤。周光文等的研究表明癌組織中的TfR基因表達高，健康組織及癌周組織表達較低。TfR基因表達存在的差異對診斷治療早期肝癌提供了理論基礎(chǔ)。

3.4 乳腺癌

有實驗表明，TfR在乳腺癌細(xì)胞中的表達水平是正常細(xì)胞的4～5倍。TfR與阿霉素偶聯(lián)物在體外可以滅活癌細(xì)胞。Tf與白喉毒素偶聯(lián)也可靶向滅活乳腺癌細(xì)胞TfR在乳腺癌細(xì)胞高表達，其對于各種乳腺癌均有一定的靶向作用。因此，近年來學(xué)者們對TfR靶向治療乳腺癌進行了較為深入的研究，但應(yīng)用于臨床還需要更進一步的探索。

3.5 鼻咽癌

鼻咽癌的具體發(fā)病機理尚未完全明確，可受多種因素影響。陳舒華等對鼻咽癌患者的蛋白質(zhì)組學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)TfR在其鼻咽黏膜上皮中高度表達，細(xì)胞對鐵的攝取增加。Tf攝取鐵后與TfR組成復(fù)合體，經(jīng)內(nèi)吞途徑內(nèi)化，Tf釋放鐵，參與細(xì)胞生長的主要合成過程，促進細(xì)胞增生，為TfR作為治療靶點提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

4 結(jié) 語

近些年來，許多學(xué)者對于TfR與腫瘤細(xì)胞的關(guān)系進行了深入的研究，為TfR作為載體應(yīng)用于腫瘤疾病的靶向治療提供了新思路。通過TfR干擾鐵代謝，使腫瘤細(xì)胞對鐵的吸收受抑制，進而減緩細(xì)胞的生長，促進細(xì)胞凋亡為靶向治療腫瘤疾病提供可能。

參考文獻

[1] 張洪明.轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)構(gòu)、表達及功能. 實用臨床醫(yī)學(xué)雜志，2008；12（3）：114-117.

[2] 張 莉，徐維平，蘇育德.轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在腫瘤主動靶向治療中的應(yīng)用.中國藥業(yè)，2012；21（5）：1-3.

本文編輯：李 豆