陳彬彬 陳瑤

【摘要】日本漢方藥主要出自《傷寒論》《金匱要略》等中國經(jīng)典醫(yī)藥學(xué)名著，自上世紀(jì)70年代起，僅30余年時(shí)間超越中國成為國際認(rèn)可的權(quán)威代表。通過數(shù)據(jù)分析、對比中日兩國中藥和漢方藥發(fā)展歷程。得知日本在生藥來源、科研投入、質(zhì)量控制和專利保護(hù)等方面的努力和重視遠(yuǎn)超過中國。中藥要趕超漢方藥發(fā)展，必須內(nèi)外下功夫，對外加強(qiáng)國內(nèi)國際的認(rèn)可度，對內(nèi)嚴(yán)控來源和品控，改變以中低端、粗加工為主的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，并參考日本漢方藥成功經(jīng)驗(yàn)，盡快同國際藥物注冊接軌。

【關(guān)鍵詞】中藥；漢方藥；中日對比；專利；中藥國際化

【中圖分類號】R288 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.35..02

1 中藥與漢方藥發(fā)展概況

中國醫(yī)藥學(xué)已有數(shù)千年的歷史，東漢時(shí)期出現(xiàn)了最早的藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，以及最早的方劑學(xué)說《傷寒雜病論》，對后世藥物學(xué)與藥理學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生深刻的影響。至魏晉南北朝時(shí)期出現(xiàn)中國第一部關(guān)于藥物炮炙的專著《炮炙論》，到隋唐時(shí)期中藥藥水平高度發(fā)展，出現(xiàn)第一部官修藥典《新修本草》，至明代李時(shí)珍《本草綱目》集中國16世紀(jì)以前藥學(xué)之大成。近年來，隨著中國經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，在國家政策的支持下中國傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)也逐漸復(fù)蘇，2015年中國中藥工業(yè)總產(chǎn)值7866億元，中醫(yī)藥已經(jīng)傳播到183個(gè)國家和地區(qū)[1]。例如，中國與俄羅斯在傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域密切合作，俄羅斯已逐步建立起相對完善的中醫(yī)藥臨床體系，目前在俄羅斯國立醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)中已有近1500個(gè)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)病床；與此同時(shí)，中藥在歐盟各國的出口額大幅增長，地奧制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的地奧心血康膠囊在荷蘭注冊成功；85%的德國人認(rèn)為天然植物藥安全有效，58%的德國人服用天然植物藥物[2][3]。

盡管中國傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得了一定的成就，但是其國際化道路仍然漫長。目前國際中成藥市場份額中國僅占5%，而從中國大批量進(jìn)口粗加工中藥原料的日本、韓國、美國等地的企業(yè)卻壟斷了國際中藥市場90%的份額[4]。俄羅斯雖然對中藥的接受程度較高，但由于其本地草藥資源豐富，蘇聯(lián)在解體前就已對超過3000多種植物藥做了化學(xué)成分分析，所使用的植物藥多為自產(chǎn)，中國產(chǎn)中藥的認(rèn)可程度并不高；德國雖為歐盟進(jìn)口中藥材最多的國家，但在歐盟作為藥品注冊成功且準(zhǔn)許進(jìn)入市場的至今為止也僅有兩例。美國FDA是現(xiàn)當(dāng)代國際公信力最強(qiáng)，也是食品、藥品注冊要求最為嚴(yán)格的機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA注冊是食品藥品準(zhǔn)許進(jìn)入美國市場銷售的重要條件之一。然而至今為止中國中藥仍然沒有一例在美國注冊上市成功，美國FDA批準(zhǔn)注冊的植物藥至今也只有2例，但值得一提的是，在2016年12月23日，天士力制藥集團(tuán)股份有限公司發(fā)布公告，復(fù)方丹參滴丸完成FDA三期臨床試驗(yàn)，對于中藥進(jìn)入美國市場又近了一步。

而日本漢方藥則是在漢方理論指導(dǎo)下應(yīng)用的藥物，并在發(fā)展過程中形成了獨(dú)自的體系，是由數(shù)種生藥組合而成，各藥分量遵古方所載，且已沿用數(shù)百乃至兩千余年的傳統(tǒng)方劑。近年來日本漢方藥飛速發(fā)展，在國際上獲得廣泛認(rèn)可，漢方藥國際銷售份額占到全世界漢方制劑的80%左右[5]。

日本江戶時(shí)代（1603～1868年）是日本中藥學(xué)最為繁榮的時(shí)期，一方面隨著中藥學(xué)的不斷傳入，李時(shí)珍的《本草綱目》等藥學(xué)著作在日本備受重視，多次被再版、釋、補(bǔ)注，在日本掀起了“本草熱”；另一方面隨著17世紀(jì)日本版《仲景全書》《宋版?zhèn)摗返氖状慰?，日本對漢方制劑表示出極大的熱情和重視[6]。到明治時(shí)期，日本閉關(guān)鎖國的封建格局被打破，進(jìn)入資本主義時(shí)代，大量吸收西方文化、技術(shù)，導(dǎo)致傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)發(fā)展受到極大阻礙。但隨著西藥的推廣，也逐漸暴露出毒副作用、面對癌癥等重癥藥效有限等問題，使得日本開始重新審視曾被一度排斥的傳統(tǒng)漢方制劑。1974年，日本頒布《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》，包含漢方210個(gè)，后經(jīng)過多次增補(bǔ)修訂，現(xiàn)有處方量263個(gè)，并有200多種漢方藥被納入到日本醫(yī)療保險(xiǎn)。這些漢方藥處方主要出自《傷寒論》、《金匱要略》、《和劑局方》、《萬病回春》、《外臺秘要方》、《千金方》等，同時(shí)參考日本的《經(jīng)驗(yàn)漢方處方分量集》、《漢方診療的實(shí)際》、《漢方診療醫(yī)典》、《漢方醫(yī)學(xué)》等漢方醫(yī)學(xué)書籍中的成分分量、用法用量以及功效等[7]。進(jìn)入二十一世紀(jì)，漢方醫(yī)學(xué)在日本迎來了復(fù)興，日本漢方藥局以及漢方制劑生產(chǎn)廠家如雨后春筍般在這30年間不斷涌現(xiàn)，例如津村株式會社、鐘紡株式會社、第一制藥三共株式會社等現(xiàn)已成為國際知名的大型漢方制劑生產(chǎn)企業(yè)。漢方藥銷量以每年15%的速度激增，1992年達(dá)最高水平（1848億日元）。日本在中國六神丸基礎(chǔ)上研制出的救心丹，年出口額在1億美元；經(jīng)他們研究證實(shí)對治療肝炎、保護(hù)肝細(xì)胞有顯著療效的小柴胡湯，已經(jīng)獲得美國FDA臨床實(shí)施許可證，年出口額達(dá)1.2億美元[8]。

2 從中日對比看日本漢方藥得以快速發(fā)展的原因

2.1 重視生藥原料的來源

日本地處亞洲最東端，由北至南由數(shù)以千計(jì)島嶼構(gòu)成，呈狹長分布，四面環(huán)海，可利用耕地面積小，植物藥種植區(qū)域有限，地價(jià)成本昂貴，根據(jù)日本藥品聯(lián)合會1994年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，日本國內(nèi)常用的222種生藥原料中有75%需長期從中國等周邊國家進(jìn)口[9]。盡管如此，日本仍然嚴(yán)格控制生藥質(zhì)量，從其基源、性狀、有效成分含量、有無重金屬及農(nóng)藥殘留等方面對藥材進(jìn)行一一檢測，以確保其質(zhì)量以及療效。近年來，厚生省制定了生藥資源調(diào)查研究計(jì)劃，開始重視國內(nèi)生藥資源的開發(fā)與栽培。主要通過以下幾種方式來確保生藥的質(zhì)量：①日本制藥企業(yè)不斷改進(jìn)植物藥栽培技術(shù)，例如日本津村株式會社于1995年就推出了一項(xiàng)專利“一項(xiàng)由萃取完后的藥材殘?jiān)瞥傻亩逊省薄猅sumuland[10]，能夠兼顧環(huán)保并有效改善土壤土質(zhì)，并且將現(xiàn)代農(nóng)業(yè)種植技術(shù)運(yùn)用到植物藥栽培中，田間操作使用小型機(jī)械精耕細(xì)作，監(jiān)測追蹤藥材有效成分，盡量不使用化肥和農(nóng)藥等；②采用藥用植物栽培合同制，藥廠與產(chǎn)地直接合作，能最為直接的監(jiān)控到藥材生長各階段以確保藥材質(zhì)量，且能避免藥農(nóng)盲目種植，實(shí)現(xiàn)有針對性的選育藥材優(yōu)良品種；③政府大力扶持栽培難度較大的品種，1994年～2000年期間，厚生省資助的漢方藥研究項(xiàng)目中藥用資源的栽培和管理技術(shù)研究項(xiàng)目就占到了50%。

中國現(xiàn)有的中藥種類繁多，共計(jì)12772種，種植面積1926萬畝，年產(chǎn)值已達(dá)35億元[11]。與日本相比，在藥用植物資源方面無論是品種數(shù)量、種植面積，還是產(chǎn)出數(shù)量都具有絕對優(yōu)勢。然而，由于中國中藥資源消耗量大但是利用率低，一些名貴野生藥材資源幾近枯竭，藥材種植、采收、炮炙等工序中的人工規(guī)范化管理尚不完善，加之近年來由于中國工業(yè)快速崛起而導(dǎo)致部分中藥產(chǎn)地土壤、水源污染，致使產(chǎn)出藥材存在農(nóng)藥殘留、重金屬等污染物超標(biāo)等情況，給中藥國際化發(fā)展帶來了極大的阻礙。

2.2 科研投入高

日本漢方藥得以快速發(fā)展的原因之一則是日本制藥企業(yè)以及日本政府十分注重藥物的開發(fā)與研究。日本大部分大型制藥企業(yè)均有自己的研究所，例如津村株式會社的“中央研究所”就位于其茨城工廠內(nèi)，有利于研發(fā)、生產(chǎn)信息直接交流。

如表1所示，日本從事科學(xué)技術(shù)研究的人才有60%在企業(yè)當(dāng)中從事科研活動(dòng)，而中國企業(yè)中科技人員只占全國科技人員總數(shù)的3.25%。在國家對科研的經(jīng)費(fèi)投入上，日本對企業(yè)科研的經(jīng)費(fèi)投入占到了科研總經(jīng)費(fèi)的80%，而中國對企業(yè)的科研投入為科研總經(jīng)費(fèi)的23%。除政府的大力支持外，日本企業(yè)本身對于科研的投入額度也十分巨大，例如津村株式會社每年都會將大量的資金投入到企業(yè)的研發(fā)項(xiàng)目中，2004～2006每年的研發(fā)支出為4856～5400百萬日元，占到了當(dāng)年?duì)I收總額的6.0%左右。

在中國，一方面由于制藥行業(yè)本身具有高科技、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)等特點(diǎn)，由表1可知，國家、企業(yè)的在中藥科研經(jīng)費(fèi)投入方面相較日本明顯不足；另一方面，科學(xué)研究和技術(shù)開發(fā)的主體是科研機(jī)構(gòu)和高等院校。由于條件有限，醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展科技能力薄弱，而科研機(jī)構(gòu)人員關(guān)注科研但成果轉(zhuǎn)化率較低，造成產(chǎn)、研一定程度的脫節(jié)，使中藥企業(yè)的技術(shù)水平和產(chǎn)品質(zhì)量整體提升進(jìn)程緩慢。

2.3 嚴(yán)格藥品質(zhì)量控制

隨著日本工業(yè)科技的發(fā)展，日本漢方大型制藥企業(yè)于20世紀(jì)末就基本完成了生產(chǎn)方式由手工向機(jī)械自動(dòng)化的轉(zhuǎn)型，并且為了保證漢方藥物固來需要加水煎服的特點(diǎn)及維持原方有效成分不喪失，開發(fā)新的生產(chǎn)技術(shù)，采用新的生產(chǎn)工藝，例如減壓低溫濃縮、低溫加工、軟水抽提等[12]。目前日本的漢方藥開發(fā)研制主要還是選擇《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》中所納入的處方進(jìn)行，若研制處方為該承認(rèn)基準(zhǔn)之外的，則需要通過大量具體的藥理、臨床研究數(shù)據(jù)來加以驗(yàn)證。日本漢方制藥企業(yè)在確保藥品質(zhì)量的同時(shí)也更加符合國際藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，為日本漢方藥進(jìn)入國際市場打好了良好的基礎(chǔ)。

在中國，中藥復(fù)方制劑申請注冊時(shí)，首先需要考慮處方配伍是否符合中醫(yī)理論，明確處方中各味藥的君、臣、左、使，其后再根據(jù)這一分析進(jìn)行后續(xù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，而東西方醫(yī)藥理論及用藥觀念上的差異性，直接導(dǎo)致西方發(fā)達(dá)國家對中醫(yī)藥持懷疑態(tài)度。而中國中醫(yī)藥長期在傳統(tǒng)“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”的指導(dǎo)下，普遍缺乏科學(xué)合理、確切權(quán)威的試驗(yàn)論證[13]。例如，定量測定作為中藥/植物藥/傳統(tǒng)草藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵內(nèi)容之一，F(xiàn)DA、EMA、SFDA都做了相應(yīng)規(guī)定，而《中國藥典》中大多數(shù)進(jìn)行定量檢測的藥材、提取物以及制劑僅控制了量的下限，以“不得少于…”來表征[14]。注冊要求與國際標(biāo)準(zhǔn)存在差異性是中國中藥國際化的阻力之一，導(dǎo)致中藥特別是復(fù)方制劑的藥物質(zhì)量乃至安全性在國際主流市場的認(rèn)可度仍然較低。

2.4 專利保護(hù)戰(zhàn)略

近年來，日本提出了“知識產(chǎn)權(quán)立國”[15]，將專利申請與保護(hù)提升到國家戰(zhàn)略層面。日本漢方藥專利保護(hù)措施主要有以下3個(gè)方面。第一，“專利網(wǎng)”戰(zhàn)略，日本大部分知名企業(yè)會圍繞基礎(chǔ)性關(guān)鍵專利大量申請各具特色的改進(jìn)專利、應(yīng)用型專利等外圍小專利，形成嚴(yán)密的專利網(wǎng)；第二，“創(chuàng)造性”的仿制戰(zhàn)略，日本在1950～1980年間，共引進(jìn)專利30006項(xiàng)，創(chuàng)造了200～3000億美元的效益。新藥的開發(fā)不僅難度大、耗時(shí)長、投入高，同時(shí)也具備一定的風(fēng)險(xiǎn)性，單純的仿制又容易涉及侵權(quán)問題，于是日本藥企就重點(diǎn)進(jìn)行“1.5次開發(fā)”，即在已有的基礎(chǔ)性專利的基礎(chǔ)上進(jìn)行改造、創(chuàng)新，開發(fā)出獨(dú)具日本特色的新技術(shù)[16]；第三，“專利先行”戰(zhàn)略，在日本國內(nèi)注冊相關(guān)專利的同時(shí)，也向海外提出相關(guān)專利申請，進(jìn)入他國市場。平均每項(xiàng)日本專利申請進(jìn)入1.8個(gè)其他國家，且58%的申請至少進(jìn)入1個(gè)其他國家[17]。

由表2可以看出，中國2009～2014年6年間PCT專利申請量逐步增加，自2011年開始申請數(shù)量超過日本。一方面說明中國國際專利意識逐步增強(qiáng)，但另一方面，中國中藥行業(yè)PCT專利申請中有中藥復(fù)方占比超過一半以上。中藥產(chǎn)品專利申請主題包括復(fù)方、有效部位（提取物）和有效單體（天然來源化合物），以上三者所代表的中藥技術(shù)水平依次增強(qiáng)。如前文所述，復(fù)方藥物由于東西方醫(yī)藥理念的差異等原因?qū)е缕湓诿绹?、歐盟等國家（地區(qū)）注冊困難。

同時(shí)，中國與日本PCT專利申請主體大部分均為企業(yè)，日本企業(yè)占比更是高達(dá)85%。相比個(gè)人，企業(yè)在開發(fā)實(shí)驗(yàn)、科研資金等方面更具實(shí)力，且能過確保研究成果及時(shí)轉(zhuǎn)化，從而實(shí)現(xiàn)該項(xiàng)專利成果價(jià)值的最大化。在中國，個(gè)人專利申請量占到了總申請數(shù)量的36%，高于科研機(jī)構(gòu)申請量，以致于中國相較日本專利成果轉(zhuǎn)化率并不高。而日本的專利技術(shù)平均實(shí)施率高達(dá)52%，遠(yuǎn)高于世界水平。

3 結(jié) 語

中國與日本一衣帶水，日本漢方藥產(chǎn)業(yè)利用30余年的時(shí)間迅速發(fā)展起來，甚至在經(jīng)歷“小柴胡事件”后，其國際認(rèn)可程度仍然不減，諸如津村株式會社等日本知名漢方藥生產(chǎn)企業(yè)銷售額年年增加，在國內(nèi)公信力強(qiáng)，國際市場份額占比極高。反觀中國，近年來傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也呈現(xiàn)出良好的發(fā)展態(tài)勢，藥品的銷量、質(zhì)量均有所提高，但是專利保護(hù)意識薄弱，國內(nèi)對于中醫(yī)藥反對的聲音仍在，在美國、歐盟等國家（地區(qū)）藥品注冊難，國際地位不高。中國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展可借鑒日本的成功經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合本國國情，加強(qiáng)生藥源品質(zhì)控制，大力發(fā)展科學(xué)中藥制劑科學(xué)研究，加強(qiáng)藥品質(zhì)量控制，建立全方位的專利保護(hù)戰(zhàn)略，盡快同國際藥物注冊標(biāo)準(zhǔn)接軌，推動(dòng)傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際化發(fā)展。

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本文編輯：吳宏艷