河南省淇縣中醫(yī)院，河南 淇縣 456750

2型糖尿病(type-2 Diabetes Mellitus)是臨床常見的老年內(nèi)分泌性疾病，多表現(xiàn)為胰島素相對或絕對不足，其發(fā)病與自身免疫功能障礙以及遺傳等因素相關(guān)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)2型糖尿病患者中伴發(fā)糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腦血管病變的患者比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于I型糖尿，且往往與血清中糖化血紅蛋白(Glycosylated Hemoglobin)水平持續(xù)升高相關(guān)[2]。因此預(yù)防2型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及降低糖化血紅蛋白在臨床治療中尤為重要。向先玉等[3]通過臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)2型糖尿病中肝腎陰虛型較為普遍，發(fā)生率約為20%。而磷酸西格列汀(DDP-4抑制劑)是目前常被臨床廣泛用于治療2型糖尿病的一種二肽基肽酶4抑制劑，具有增加細(xì)胞胰島素敏感性，顯著降低血糖及糖化血紅蛋白的作用[4]。但是DPP-4類藥物不良反應(yīng)較為常見，筆者在臨床中應(yīng)用西藥聯(lián)合六味地黃丸治療肝腎陰虛型2型糖尿病療效較好，且可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年10月至2016年12月于我院中醫(yī)內(nèi)科住院治療的160例2型糖尿病患者納入研究，隨機(jī)分為對照組和研究組，各組80例。對照組，男性33例，女性47例，年齡45～74歲，中位數(shù)55.3歲,病程0.5～3.7年，中位數(shù)1.3年；空腹血糖水平：8.9～18.5 mmol/L，中位數(shù)11.7 mmol/L；糖化血紅蛋白水平：8%～15%，中位數(shù)10.6%；研究組,男性31例,女性49例，年齡45～75歲，中位數(shù)55.5歲；病程0.7～4.2年，中位數(shù)1.5年；空腹血糖水平：9.1～71.7 mmol/L，中位數(shù)12.1 mmol/L；糖化血紅蛋白水平：7%～17%，中位數(shù)11.0%。兩組性別比、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO《糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5](1999年版)及相關(guān)文獻(xiàn)中關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合由中華中醫(yī)藥學(xué)會《糖尿病中醫(yī)防治指南》[6]中消渴病肝腎陰虛辨證分型標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)中醫(yī)患者的臨床表現(xiàn)、舌苔、脈象進(jìn)行辨證)；③年齡：45～75歲(包括45、75歲)；④單純2型糖尿病，可單純通過精蛋白鋅胰島素注射液肌注控制血糖水平，未接受二肽基肽酶-4抑制劑(DPP4)如西格列汀片、利格列汀片等系統(tǒng)治療；⑤不伴有肝腎、心腦血管等并發(fā)癥；⑥患者及家屬簽署書面知情同意書；⑦所有病例經(jīng)醫(yī)務(wù)科備案同意納入研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②對采用的治法或藥物過敏；③未能遵醫(yī)囑完成治療及隨訪；④研究期間伴發(fā)嚴(yán)重內(nèi)科疾患，不宜繼續(xù)納入研究者；⑤治療隨訪前1周調(diào)整降血糖藥物者。

1.3 治療方法 兩組均予精蛋白鋅胰島素注射液(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，H10970284，規(guī)格：3mL 300u)，用法：4～8U，早餐前30～60min皮下注射，1次/d(以控制血糖水平餐前<6.1 mmol/L、餐后2 h<7.8 mmol/L為要)；磷酸西格列汀片(杭州默沙東制藥有限公司，H20140153，規(guī)格：100 mg×7片/盒)，用法：100 mg 口服，1次/d；15d為1療程，共治療1療程。研究組在此基礎(chǔ)上予六味地黃丸治療。藥用：熟地20 g，山萸肉20 g，山藥15 g，澤瀉9 g，丹皮9 g，茯苓9 g，氣滯者加：川芎10 g，郁金10 g。血瘀者加桃仁10 g，紅花10 g，痰濕痰熱者酌加化痰燥濕解熱之品，總體不改變六味地黃丸的君臣配伍，所有中藥均由鶴壁市淇縣中醫(yī)院中藥房提供并煎煮。用法：3餐后口服100 mL，3次/d。15d為1療程，共治療1療程。

1.4 觀察指標(biāo) ①治療前后兩組空腹血糖(Free Blood Glucose，F(xiàn)BG)。于夜間20∶00禁食，晨起早餐前7∶00血糖、糖化血紅蛋白水平(HbAlc)；②觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況[包括平高血壓、感染(呼吸道、泌尿道)、關(guān)節(jié)肌肉疼痛及肝損害(ALT、AST、ALP)等]；③比較治療后兩組臨床療效。

1.5 療效判定 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]。顯效：癥狀完全消失，如口渴、多食易饑、倦怠乏力、大便干燥、手足心熱、多汗、夜尿頻多、心悸等癥狀，另外，F(xiàn)BG 3.9～6.1mmol/L，HbAlc 4%～6.5%；有效：治療后患者生命體征和臨床癥狀均明顯改善，F(xiàn)BG較治療前下降50%及以上、但未達(dá)到正常水平，HbAlc較治療前下降50%及以上、但未達(dá)到正常水平；無效：治療后臨床癥狀無改善或加重，F(xiàn)BG、HbAlc下降未達(dá)到50%且FBG、HbAlc異常。 總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

治療期間，對照組并發(fā)心、腎等嚴(yán)重內(nèi)科疾病2例，予轉(zhuǎn)科，未能按照醫(yī)囑完成治療及隨訪1例，共得77例；研究組并發(fā)嚴(yán)重高血壓等嚴(yán)重內(nèi)科疾病2例，予轉(zhuǎn)科，未能按照醫(yī)囑完成治療及隨訪4例，共得74例。

2.1 兩組治療前后空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白水平(HbAlc)比較 治療前兩組空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白水平(HbAlc)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組FBG均下降，且研究組FBG下降更明顯(P<0.05),但HbAlC下降不明顯，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體見表1。

組別例數(shù) FBG/mmol/L HbAlc/% 治療前治療后治療前治療后對照組7711.5±2.018.7±1.3811.4±2.217.7±1.17研究組7411.9±1.927.3±1.29*12.0±2.227.5±1.23

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.7%明顯低于對照組的44.2%。具體見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3 兩組治療后療效比較 研究組有效率為95.5%,明顯高于對照組74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體見表3。

表3 治療后兩組療效比較 (例)

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

肝腎陰虛型2型糖尿病是臨床常見的老年性疾病，若治療遷延或者血糖控制不佳時(shí)可并發(fā)腎、腦、眼、心血管等臟器病變。磷酸西格列汀屬于二肽基肽酶4抑制劑(DPP4)，具有促進(jìn)β細(xì)胞修復(fù)、防治血脂異常、改善血糖水平的作用，但同時(shí)可誘發(fā)高血壓、肝功能損害、肌肉骨骼病變等不良反應(yīng)[8]。在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用六味地黃丸在提高磷酸西格列汀等降糖藥物治療效果的同時(shí)可以明顯降低不良反應(yīng)。

血糖的調(diào)控與肝腎、胰腺功能密切相關(guān)，糖異生主要在肝腎兩臟進(jìn)行(90%肝臟、10%腎臟)，在低血糖時(shí)釋放進(jìn)血液以提高血糖水平，在高血糖時(shí)轉(zhuǎn)化為糖原在肝臟內(nèi)儲存[9]。因此肝腎臟的正常功能和密切協(xié)作在控制血糖中尤為重要。Kultigin Turkmen[10]認(rèn)為在糖尿病早期即有肝腎功能的異常。Catherine Chidinma Ikewuchi等[11]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病造模的兔子在初期通過大劑量肌注胰島素降糖，藥物在避免腸-肝循環(huán)的同時(shí)，高濃度的胰島素及其代謝物質(zhì)可損傷腎小球毛細(xì)血管和腎小管管壁、誘發(fā)蛋白尿及血尿。因此筆者推斷在糖尿病的病理進(jìn)展中腎臟的損傷不僅早于而且往往重于肝臟。二肽基肽酶4抑制劑(DPP4)類藥物主要通過腎臟排泄，在促進(jìn)胰島β細(xì)胞修復(fù)增加胰島素分泌、抑制血管鈣化、降低血脂的同時(shí)，有可能擾亂白細(xì)胞、骨細(xì)胞代謝，誘發(fā)肌肉疼痛、高血壓、感染及骨折等的發(fā)生[12]。因此對于腎功能的保護(hù)尤為重要。

2型糖尿病肝腎陰虧型患者往往伴隨微量蛋白尿等腎臟病損情況。中醫(yī)認(rèn)為“腎為陰陽之本”，“陽為陰之使，陰為陽之根”，“五臟之陰陽本于腎”，因此對于肝腎陰虧以培補(bǔ)腎陰為主。六味地黃丸主治腎陰虛，有滋陰補(bǔ)腎的功效，廣泛應(yīng)用于腎臟病的治療中，譚峰等[13]通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可以修復(fù)小鼠腎臟臟層細(xì)胞減少蛋白尿，同時(shí)可提高腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞對氧化應(yīng)激物質(zhì)的耐受。而Naoya Matsunaga等[14]認(rèn)為腎臟功能恢復(fù)一定程度可以改善體內(nèi)微環(huán)境，減輕肝臟代謝負(fù)擔(dān)，臨床療效較好。一般認(rèn)為糖尿病中HbAlc與血糖水平呈正相關(guān)，而在體內(nèi)HbAlc的代謝周期為6～8周[15]，這可能解釋了本研究治療后兩組HbAlc無差異的原因。

2型糖尿病糖代謝紊亂往往影響血液內(nèi)鈣結(jié)合蛋白(DBP)與鈣的結(jié)合，導(dǎo)致骨鈣沉積降低誘發(fā)骨質(zhì)疏松[16]。Yang F等[17]認(rèn)為中藥滋腎陰方可以上調(diào)骨代謝合成指標(biāo)I型前膠原氨基端延長肽，表明滋腎陰的藥物主要在于增加骨的形成為主?？赡芤欢ǔ潭冉忉屃嗽趹?yīng)用磷酸西格列汀降糖時(shí)研究組骨折發(fā)生率較低的原因。同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為澤瀉、茯苓等利水藥物可以修復(fù)糖尿病時(shí)誘發(fā)的腎小球及腎小管氧化應(yīng)激損傷，在恢復(fù)腎臟內(nèi)分泌、排泄功能的同時(shí)促進(jìn)體內(nèi)內(nèi)環(huán)境的改善[18]可能一定程度有利于緩解磷酸西格列汀高血壓、感染等副作用的發(fā)生。

綜上所述，西藥聯(lián)合六味地黃丸治療肝腎陰虛型2型糖尿病不僅可以提高療效，同時(shí)有利于降低不良反應(yīng)。但本研究的局限性在于臨床治療涉及因素較多，研究基線資料難以統(tǒng)一，隨訪時(shí)間較短，一定程度影響了研究的客觀性。因此對于六味地黃丸對2型糖尿病治療中的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步探究。

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