張玉萍 張云香 劉志健

患者女性，38歲。于2015年初無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳少量白黏痰伴左胸輕微疼痛。3個月后咳嗽咳痰加重，就診于濰坊市人民醫(yī)院，肺部CT示（圖1）：左肺下葉近主動脈旁見團塊影，周圍見毛刺征，最大截面約3.1 cm×2.3 cm。顱腦CT平掃：各層腦實質(zhì)未見異常密度影，大小形態(tài)正常。入院完善相關(guān)檢查后2015年7月行手術(shù)切除，術(shù)后病理診斷：（左肺下葉）中分化浸潤性腺癌（圖2）。行分子病理檢測，結(jié)果：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因19外顯子突變，突變類型c.2251_2276delinsGG（p.T751_I759delinsG）。查閱文獻及EGFR基因突變數(shù)據(jù)庫，尚未見此突變類型報道，為罕見突變?；颊咝g(shù)后給予多個周期化療，化療結(jié)束3個月后復查胸部CT，較前變化不大。腦MRI：雙側(cè)小腦半球及大腦半球可見多發(fā)小結(jié)節(jié)狀強化影，考慮顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。因化療效果差，患者選擇易瑞沙進行靶向治療。靶向治療1年后復查顱腦MRI：僅左額葉見小片狀強化信號，較前有明顯好轉(zhuǎn)。胸部（肺）CT（圖3）較術(shù)后未見明顯變化。

?圖1 術(shù)前胸部CT檢查

?圖2 術(shù)后腫瘤切片（HE染色×20）

?圖3 靶向治療后胸部CT檢查

小結(jié) 近年來，針對非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的化療、放療等綜合治療手段的總體療效已達瓶頸［1］。隨著精準醫(yī)療的迅速發(fā)展，針對EGFR基因的靶向藥物已成功應(yīng)用于NSCLC的治療，延長了患者的生存時間，改善了生存質(zhì)量。EGFR基因突變主要發(fā)生在胞內(nèi)TK區(qū)域前四個（18～21）外顯子上，目前發(fā)現(xiàn)的TK區(qū)域突變有30余種［2］，最常見的19和21外顯子突變約占85%［3］。其中19外顯子突變以缺失突變?yōu)橹?，點突變及插入突變少見。本研究19外顯子發(fā)生缺失的同時伴隨插入，為罕見突變。

在NSCLC中，EGFR 19外顯子常見突變表示患者對表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（epidermal growth factor recep?tor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）藥物為高敏感，由于發(fā)生罕見突變的患者病例數(shù)較少，且類型各異，因此尚無對發(fā)生罕見突變患者的靶向用藥及治療指導。但是，一些研究中指出罕見突變對EGFR-TKI藥物表現(xiàn)出一定的敏感性。本例患者術(shù)后，先進行化療，病情未得到控制，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。因此患者于2016年2月份接受易瑞沙靶向治療，至今已有一年多的時間，病情得到了有效的控制。綜上所述，此EGFR基因19外顯子罕見突變的患者對EGFR-TKI藥物的反應(yīng)性好，可對病情起到明顯控制作用。因此，在NSCLC中EGFR基因19外顯子罕見突變不容忽視。因其意義尚不明確，這就要求分子病理醫(yī)生在工作中多積累數(shù)據(jù)，并在臨床醫(yī)生的配合下密切隨訪患者的治療和病情進展情況，以達到后期指導此類罕見突變類型患者靶向治療的目的。

[1]Fang MY,Wang SY,Zheng YB,et al.Prognostic and predictive sig‐ni_cance of plasma hepatocyte growth factor and carcinoembryon‐ic antigen in non‐small lung cancer after surgery[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(3):398‐403.

[2]Sharma SV,Bell DW,Settleman J,et al.Epidermal growth factor re‐ceptormutationsinlungcancer[J].NatRevCancer,2007,7(3):169‐181.

[3]Chan SK,Gullick WJ,Hill ME.Mutations of the epidermal growth factor receptor in non‐small cell lung cancer‐‐search and destroy[J].Eur J Cancer,2006,42(1):17‐23.