(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海心血管病研究所，上海 200032)

葛均波教授，中國科學(xué)院院士。

心臟病學(xué)專家、全國五一勞動獎?wù)芦@得者、教育部長江學(xué)者特聘教授、國家杰出青年基金獲得者、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任第十一屆全國政協(xié)委員、中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會主任委員，中國心血管健康聯(lián)盟主席，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會候任會長，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科主任，上海市心血管臨床醫(yī)學(xué)中心主任，上海市心血管病研究所所長，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究院院長，復(fù)旦大學(xué)泛血管醫(yī)學(xué)研究院院長，教育部“心血管介入治療技術(shù)與器械”工程研究中心主任，國家衛(wèi)計委病毒性心臟病重點實驗室主任，美國心血管造影和介入學(xué)會理事會理事，美國心臟病學(xué)會國際顧問，亞太介入心臟病學(xué)會前任主席。

先后承擔(dān)國家“十五”“十一五”科技支撐計劃、“十三五”國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委“創(chuàng)新研究群體”科學(xué)基金項目、國家杰出青年基金項目、國家自然科學(xué)基金重點項目、國家863計劃、211工程重點學(xué)科建設(shè)項目、985工程重點學(xué)科建設(shè)項目、衛(wèi)生部臨床學(xué)科重點項目等國家級科研項目20余項。作為通訊作者發(fā)表SCI或SCI-E收錄論文300余篇，主編英文專著1部、主編《內(nèi)科學(xué)》(第8版)、《實用內(nèi)科學(xué)》(第15版)等中文專著19部。擔(dān)任Cardio-logy Plus主編、Herz副主編，受聘擔(dān)任JACC-Cardiovasc Interv、Eurointervention等雜志編委。作為第一完成人，獲得國家科技進步二等獎、國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎、教育部科技進步一等獎、中華醫(yī)學(xué)科技二等獎、上海市科技進步一等獎等科技獎項14項。

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精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念首先由美國在2011年提出，是指通過對疾病進行大樣本的人群研究，具體研究技術(shù)一般是通過基因組、蛋白組及代謝組等組學(xué)研究方式尋找與疾病相關(guān)的生物分子標(biāo)記物，這些標(biāo)記物往往提示人群特異性的病因及治療靶點。2015年1月時任美國總統(tǒng)奧巴馬公布了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”的國情咨文，擬建立百萬規(guī)模的人群研究隊列，收集包括基因組信息在內(nèi)的詳細臨床資料，以期實現(xiàn)精準(zhǔn)的臨床診斷、精確到個體的預(yù)防及治療計劃。

近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念被廣泛接受，廣義的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已不局限于基因組而成為一個寬泛的概念，對特定病變的個性化醫(yī)療，即基于多種臨床信息，如病因、危險因素、并發(fā)癥、風(fēng)險評估、依從性等而制訂的個體化診療方案也被認為是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的起步。包括未來對不同的種族人群、不同性別、不同年齡階段的病患進行個體治療，這些均可以稱為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)落地后即為個體化醫(yī)療，也可以說精準(zhǔn)醫(yī)療是實現(xiàn)個體化醫(yī)療的基礎(chǔ)。

1 心血管領(lǐng)域的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

心腦血管疾病已成為我國居民死亡的首位病因。根據(jù)《中國心血管疾病報告2016》中的統(tǒng)計，心血管疾病占我國農(nóng)村居民死亡構(gòu)成的45.01%，城鎮(zhèn)居民的42.61%。2015年我國經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)超過56萬例，每百萬人口就有約420例病人進行該手術(shù)，平均植入1.5枚支架，且介入治療病人仍以每年10%左右的速度增長。2016年已經(jīng)超過66萬例[1]。2012年我國15部委聯(lián)合發(fā)布的《中國慢性病防止工作規(guī)劃》中將心血管病的防控置于非常重要的地位。精準(zhǔn)醫(yī)療在控制甚至逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)病及進展方面的作用令人振奮，其在心血管疾病中將有巨大的施展空間。在本領(lǐng)域可總結(jié)為三大發(fā)展方向：摸清發(fā)病機制，探究病人背景，研發(fā)新型藥物。

1.1 摸清發(fā)病機制

發(fā)病機制的研究是一切預(yù)防、診斷及治療的基礎(chǔ)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對于發(fā)病機制的研究往往是基于基因背景的探索。心血管領(lǐng)域尚有諸多疾病未找到明確相關(guān)的基因分子標(biāo)記。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以借助例如全基因組測序(WGS)等大數(shù)據(jù)對此進行研究。從遺傳學(xué)角度分類，多數(shù)心血管疾病為復(fù)雜疾病，部分為單基因疾病。

單基因疾病如果能夠明確致病基因，可以進行有效精準(zhǔn)醫(yī)療，從根本上阻斷疾病的發(fā)生或發(fā)展，如進行產(chǎn)前診斷、生育阻斷、遺傳風(fēng)險評估及優(yōu)生咨詢等。現(xiàn)在已有500余種基因變異被證實與心血管系統(tǒng)單基因遺傳病相關(guān)。例如：馬凡綜合征、法洛氏四聯(lián)癥、左心室致密化不全、長QT綜合征、家族性高膽固醇血癥、單基因孟德爾型高血壓等。我中心曾于一例中國山東家系中發(fā)現(xiàn)位于心肌細胞膜鈉通道上的基因靶點SCN5A，并證實其與該家系遺傳性長QT綜合征及擴張性心肌病相關(guān)[2]。隨著越來越多的單基因疾病被明確診斷，中國因出生缺陷而導(dǎo)致的5歲以下兒童死亡率在逐年下降，已從1996年407.7/10萬下降至2013年217.4/10萬[3]。在心血管病發(fā)病率逐年上升的大環(huán)境下，2015年中國先天性心臟病介入治療較2014年下降約4.5%[1]。這是精準(zhǔn)醫(yī)療的貢獻，也直接體現(xiàn)其在人類疾病認知及治療領(lǐng)域巨大的潛力。

相較單基因疾病而言多基因復(fù)雜疾病的病因?qū)W研究更為困難，而包括冠心病、心律失常、部分心肌病在內(nèi)的大部分心血管疾病均為遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的復(fù)雜疾病。于20世紀(jì)40年代，著名的Framingham Heart Study啟動，提供了大量心血管流行病學(xué)和危險因素的信息，直到90年代研究人員才發(fā)現(xiàn)基因在心血管疾病中的作用，并回頭對Framingham隊列人群進行了SNP分析，共發(fā)現(xiàn)約550萬個SNP可能與心血管疾病相關(guān)[4]。該研究被視為心血管領(lǐng)域最早的復(fù)雜疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)技術(shù)成熟，此技術(shù)已成為研究復(fù)雜疾病重要手段。全球多例GWAS研究已經(jīng)報道了50余個預(yù)期與冠心病相關(guān)的變異基因。與單基因病的致病突變相比，GWAS研究發(fā)現(xiàn)的遺傳標(biāo)志物對疾病發(fā)生的貢獻都較小，是隨著時間的推移在與環(huán)境的相互作用中逐漸顯現(xiàn)出來。因此對于攜帶這類遺傳標(biāo)記的人群，給予生活方式指導(dǎo)可能延緩發(fā)病或遏制病程。我中心曾對東亞人群進行篩選，發(fā)現(xiàn)漢人群中突變率較高的乙醛脫氫酶2(ALDH2)與心力衰竭[5]、血脂異常[6]、冠脈側(cè)支循環(huán)障礙[7]及干細胞功能障礙相關(guān)[8]，其機制即可能通過影響高耗氧細胞(如心肌細胞)能量代謝、毒性醛類代謝及飲酒行為相關(guān)。

1.2 探究病人背景

不同的病人給予相同治療措施后治療效果及預(yù)后不同是困擾臨床醫(yī)生的常見問題，這需要精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)給出答案。例如，同樣進行介入治療的病人，有些好轉(zhuǎn)有些病情惡化，這一現(xiàn)象或許是不同病人遺傳、生活環(huán)境背景不同造成的。如果要實現(xiàn)制訂個體化診治方案，病人背景研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)必須進行的部分。

在病人背景研究方面，我中心在國家十三五重大項目《急性心肌梗死全程心肌保護體系研究》的支持下，啟動了GRAND研究。該研究旨在調(diào)查中國45歲以下冠心病病人的臨床特點、治療效果和遺傳學(xué)背景。GRAND研究是由我中心牽頭，來自各省、各區(qū)域50余家具有代表性心臟中心參加的大規(guī)模前瞻性臨床研究。已被報道的多數(shù)遺傳變異與傳統(tǒng)冠心病危險因素?zé)o關(guān)，同時早發(fā)冠心病病人危險因素也較少。這意味著遺傳背景研究在早發(fā)冠心病病人可能發(fā)現(xiàn)可靠的易感指標(biāo)。除了遺傳背景研究外，我們也加入了環(huán)境背景研究，例如污染、生活壓力及腸道微生物菌群調(diào)節(jié)等，進一步分析與早發(fā)冠心病病人的臨床特點、治療效果、預(yù)后的關(guān)系。通過該隊列研究，期望能夠較為全面建立早發(fā)冠心病病人臨床、遺傳、環(huán)境背景輪廓，同時能夠探索新的冠心病危險標(biāo)記物，為冠心病易感人群早期篩選、預(yù)警及治療提供堅實的依據(jù)。

1.3 研發(fā)新型藥物

心血管領(lǐng)域藥物治療仍是治療手段的基石。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在藥物領(lǐng)域的進展可能為心血管藥物帶來新的突破。針對致病基因的靶向藥物現(xiàn)仍集中應(yīng)用在腫瘤及免疫治療領(lǐng)域，美國FDA僅2016年批準(zhǔn)的腫瘤類新藥近35%為靶向藥物。研發(fā)針對不同基因背景的個體化藥物是未來的趨勢。心血管藥物在此領(lǐng)域仍顯蒼白，至今仍無成功的心血管系統(tǒng)靶向藥物應(yīng)用于臨床。但令人欣慰的是許多心血管藥物已經(jīng)關(guān)注到不同基因型對藥代動力學(xué)的影響，最成功的案例即為華法林，CYP2C9和VKORCl兩個基因變異被證實與華法林代謝密切相關(guān)。FDA2010年已建議使用華法林前先進行藥物基因檢測[9]。此外調(diào)控氯吡格雷代謝(CYP2C19)的基因檢測也已經(jīng)進入臨床實踐[10]，2010年FDA在氯吡格雷的藥物說明書中增加了關(guān)于不同基因型代謝影響的警告。期待隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進展，可以改變現(xiàn)今心血管藥物個體化治療依賴臨床經(jīng)驗及不良事件報告的現(xiàn)狀，從起始治療即為病人提供最適合的用藥方案。

2 我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)展望

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)具有廣闊的前景。中國科技領(lǐng)域?qū)珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)熱情逐漸高漲，包括資金投入也逐漸增加。據(jù)不完全統(tǒng)計，約有40余家精準(zhǔn)醫(yī)療企業(yè)獲得融資，總額超過50億元。僅僅2016年精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域動作頻頻，中國科學(xué)院發(fā)起“中國人群精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計劃”；國家衛(wèi)計委啟動“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”國家重點研發(fā)計劃；“十三五”規(guī)劃繼續(xù)加大對“基因組學(xué)”研究的支持；發(fā)改委資助建設(shè)27個基因檢測技術(shù)應(yīng)用示范中心等等。中國政府實際上早在“十一五”期間就已著眼精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，認為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是21世紀(jì)的發(fā)展前沿，是未來社會的制高點”。

完成一項精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究需要收集大量個體資料，例如特定地域人群甚至需要收集民族、人種水平相關(guān)的基因、臨床、環(huán)境背景數(shù)據(jù)，而后還有海量的分析工作，將這些數(shù)據(jù)有效整合絕非易事。獨立的研究中心或機構(gòu)難以完成這些工作。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的關(guān)鍵是數(shù)據(jù)開放和共享，參與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的所有機構(gòu)，不僅包括科研中心也包括相關(guān)企業(yè)，要有開放的胸懷，并相信數(shù)據(jù)的開放將為受研人群及其種族甚至全人類帶來福祉，最終的受益者終將是我們自己及我們的后代。

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