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        上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化在肝纖維化中的作用

        2018-03-26 17:33:48方未英劉毅徐蘭顧婷玉
        生物化工 2018年4期

        方未英,劉毅,徐蘭,顧婷玉

        (中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院 中國科學(xué)院典型培養(yǎng)物保藏委員會細(xì)胞庫和干細(xì)胞庫,上海 200031)

        細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)是器官纖維化發(fā)生中一個重要的過程,了解EMT對肝纖維化發(fā)生的作用及其機(jī)制有助于更好地尋找治療肝纖維化的手段。

        肝纖維化是指肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時(shí),肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrixc,ECM)特別是膠原蛋白異常增生并堆積的病理過程[1]。在人體所有蛋白質(zhì)中,膠原蛋白含量最豐富,廣泛分布于所有器官中,是器官ECM的主要成分[2]。ECM的堆積構(gòu)成纖維疤痕,破壞肝臟的結(jié)構(gòu),并發(fā)新生肝組織細(xì)胞的結(jié)節(jié),導(dǎo)致肝臟功能和新陳代謝被破壞,最終出現(xiàn)肝硬化、肝癌等。

        1 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)概述

        1.1 EMT的特征

        EMT指上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程,即上皮細(xì)胞失去上皮細(xì)胞特性,包括細(xì)胞緊密排列、缺乏運(yùn)動能力、具有基底極性等特性,轉(zhuǎn)而獲得間質(zhì)細(xì)胞特性,包括細(xì)胞連接疏松,獲得遷移能力,喪失細(xì)胞極性等特性的一種現(xiàn)象。上皮細(xì)胞的可塑性誘導(dǎo)了EMT的發(fā)生,有多條信號通路、生長因子和轉(zhuǎn)錄因子參與激活了EMT的發(fā)生。

        1.2 EMT在肝纖維化中的作用

        在各種致病因子及外界刺激下,肝臟內(nèi)大量肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及原本處于靜息狀態(tài)的肝星狀細(xì)胞被激活,發(fā)生EMT現(xiàn)象,活化成為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞,失去其原本緊密排列的上皮樣形態(tài)和細(xì)胞極性,轉(zhuǎn)而獲得間質(zhì)細(xì)胞特性,具有很強(qiáng)的遷移和侵襲的能力,大量分泌ECM和膠原,在肝血竇間隙聚集造成異常累積,導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)發(fā)生異常病理變化。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞間隙性的排列順序被破壞,肝星狀細(xì)胞的緊張性收縮導(dǎo)致肝血竇內(nèi)血流信號受阻,造成肝淤血,破壞肝功能,最終導(dǎo)致肝纖維化。同時(shí)還發(fā)現(xiàn),EMT過程是可逆的,通過干預(yù)可使細(xì)胞發(fā)生MET重新恢復(fù)至上皮樣細(xì)胞,延緩肝纖維化的發(fā)生進(jìn)程。

        1.3 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)作用分子機(jī)制

        上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化在肝纖維化中的作用分子機(jī)制研究主要研究其通路和調(diào)控機(jī)制,其通路有TGF-β信號通路、Wnt/β-catenin信號通路、Hodgehog信號通路,此外一些生長因子(如EGF、HGF、FGF)及一些 EMT轉(zhuǎn)錄因子,如Snail、Slug、Scatter、Twist、Smad、ZEB、HNF-4α和小分子RNA都直接或間接促進(jìn)了EMT的發(fā)生[3]。TGF-β信號通路幾乎可以調(diào)控所有類型的肝臟細(xì)胞發(fā)生EMT,是EMT中最主要的正向調(diào)控機(jī)制之一。

        2 EMT在肝纖維化中產(chǎn)生作用的細(xì)胞類型

        2.1 肝星狀細(xì)胞

        肝星狀細(xì)胞一直被認(rèn)為是肝臟中成纖維細(xì)胞的主要來源。慢性肝損傷部位的肝星狀細(xì)胞可以通過EMT轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞,大量分泌ECM。通過對上皮細(xì)胞標(biāo)志蛋白CK18和CK19的研究,發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞最初可能來源于上皮細(xì)胞,在體外長期培養(yǎng)后,CK18、CK19慢慢丟失,證明肝星狀細(xì)胞在體外經(jīng)歷了激活過程后發(fā)生了EMT現(xiàn)象,失去上皮細(xì)胞特征,轉(zhuǎn)而獲得了間質(zhì)細(xì)胞的特性[4]。在靜息狀態(tài)下的肝星狀細(xì)胞在體內(nèi)外均表達(dá)上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin,肝星狀細(xì)胞被激活后E-cadherin表達(dá)量下降,轉(zhuǎn)而表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物N-cadherin,并分泌Ⅰ型膠原[4-5]。證明肝損傷時(shí)肝星狀細(xì)胞發(fā)生了EMT,轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞,參與肝纖維化的發(fā)生。

        2.2 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞

        占肝臟細(xì)胞總數(shù)80%以上的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞,原先一直被認(rèn)為是肝纖維化發(fā)生過程中的“受害者”,但隨著對EMT現(xiàn)象和機(jī)制的深入研究,發(fā)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞也能發(fā)生EMT現(xiàn)象,加速肝纖維化的進(jìn)程。大量研究證實(shí),原代小鼠肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞系在體外用轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)刺激后可以轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞,上皮基因E-cadherin、ZO-1表達(dá)被抑制,間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物vimentin、fibronectin、α-SMA表達(dá)均上調(diào)[6]。采用線性追蹤技術(shù)在雙轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)也證實(shí)纖維化肝臟中成纖維細(xì)胞特異性蛋白(Fibroblast Specific Protein,F(xiàn)SP)表達(dá)陽性的成纖維細(xì)胞中45%是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞經(jīng)EMT而來,減少EMT誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞生成,有效改善肝纖維小鼠的纖維化進(jìn)程,說明EMT誘導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞生成的成纖維細(xì)胞是肝纖維化的重要成因,抑制EMT進(jìn)程的發(fā)展是控制肝纖維化的一種潛在治療手段。

        2.3 膽管上皮細(xì)胞

        在發(fā)生膽管損傷特別是膽管增生的部位,發(fā)現(xiàn)新合成的膽管上皮細(xì)胞形態(tài)會向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變。膽總管結(jié)扎(Bile Duct Ligation,BDL)是一種可引起強(qiáng)烈膽管反應(yīng)的肝纖維化模型實(shí)驗(yàn),BDL大鼠膽管上皮細(xì)胞能夠發(fā)生EMT、產(chǎn)生α-SMA并表達(dá)Ⅰ型膠原,參與肝纖維化發(fā)展[7],在其原代膽管細(xì)胞中也檢測到上皮及間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物共同表達(dá)[8]。通過對原發(fā)性肝硬化和酒精肝疾病患者肝組織樣本切片發(fā)現(xiàn),在損傷的膽管周圍分布有成纖維狀細(xì)胞,膽管上皮細(xì)胞高表達(dá)TGF-β,細(xì)胞核內(nèi)Smad2、Smad3的磷酸化水平升高,不再表達(dá)特異性的上皮標(biāo)記物如E-cadherin,轉(zhuǎn)而表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞特有的蛋白如FSP-1、MMP-2等[9],這些研究都說明在肝纖維化等肝損傷疾病中,膽管細(xì)胞能夠發(fā)生EMT現(xiàn)象。

        3 結(jié)語

        在中國多種肝病高發(fā),肝纖維化作為肝病研究和治療的重點(diǎn)領(lǐng)域,受到廣泛關(guān)注。大量研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化發(fā)生時(shí),多種肝臟細(xì)胞都會發(fā)生EMT現(xiàn)象,加速肝纖維化的進(jìn)程。研究EMT在肝纖維化中的發(fā)生和作用機(jī)制可以為治療肝纖維化提供理論依據(jù)和治療方向。

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