劉文暉，張賢彬，韓洋，鞏鵬

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽外科，遼寧 大連 116011）

自發(fā)性破裂出血是原發(fā)性肝癌（HCC）最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，預(yù)后較差[1]。在西方國家，HCC自發(fā)破裂出血的發(fā)生率＜3%[2]；在亞洲其發(fā)生率為2.3%～26%[3-4]。而且，諸多研究[1,5-8]表明，在亞洲國家，HCC自發(fā)破裂出血患者住院期間或30 d內(nèi)病死率高達(dá)25%～100%。多數(shù)情況下，PHC自發(fā)破裂出血的臨床表現(xiàn)為突發(fā)腹痛伴或不伴低血壓[6-7]。目前的主要治療方式有內(nèi)科保守治療、外科急診肝切除（EH）、介入科急診肝動(dòng)脈栓塞（TAE）和急診肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合二期肝切除（TAE+SH）。有研究[9-12]認(rèn)為針對可切除HCC破裂出血，外科急診切除（EH）和急診肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合二期肝部分切除（TAE+SH）最有效，但多為單中心、小樣本研究。為比較兩者誰更能使患者獲益，故本文檢索相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

按照PRISMA聲明以及Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊系統(tǒng)檢索2000年1月—2017年7月Medline（Ovid SP）、PubMed、Embase、Science Citation Index、Cochrane Central Register of Controlled Trials等外文數(shù)據(jù)庫以及中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等中文數(shù)據(jù)庫。對檢索到的文獻(xiàn)按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選和評價(jià)，排除與研究無關(guān)的文獻(xiàn)和低質(zhì)量的文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：Primary Hepatocellullar Carcinoma、Spontaneous Ruptured Bleeding、Transcatheter Arterial Embolization、TAE、Emergency Hepatectomy、Resection。中文檢索詞包括：破裂出血、原發(fā)性肝癌、肝動(dòng)脈栓塞、肝部分切除。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的檢索策略，盡量全面查找相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索式為：Primary Hepatocellullar Carcinoma AND Spontaneous Ruptured bleeding AND（Transcatheter Arterial Embolization OR TAE OR Emergency hepatectomy OR Resection）。語種限制為漢語和英語，人群及種族不限。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 比較EH和TAE+SH的臨床療效；⑵ 至少包括一個(gè)與研究相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)；⑶ 所有病例術(shù)后病理均為HCC；⑷ 對同一研究單位的不同文章選用最新發(fā)表的。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 多次行TAE的PHC患者；⑵ 研究僅提及EH或TAE+SH其中1項(xiàng)；或沒有進(jìn)行臨床療效對比；⑶信息不全或沒有提供用于本次Meta分析的有效數(shù)據(jù)。

1.3 資料提取

所有數(shù)據(jù)均由2名研究人員獨(dú)立提取，如果出現(xiàn)2名研究人員提取數(shù)據(jù)不一致，則由第3位研究人員重新提取，再與前2名研究人員提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行核對比較。從每篇文獻(xiàn)中提取如下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、國家、分組、樣本量、平均年齡、性別比例、肝功能Child-Pugh分級、肝硬化、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、30 d病死率，1、3年生存率。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

依據(jù)Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[13]文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。條目包括：⑴ 病例確定是否恰當(dāng)（1分）；⑵ 病例的代表性（1分）；⑶ 對照的選擇（1分）；⑷ 對照的確定（1分）；⑸ 設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮病例和對照的可比性（2分）；⑹ 暴露因素的確定（1分）；⑺ 采用相同的方法確定病例和對照組暴露因素（1分）；⑻ 無應(yīng)答率（1分）。滿分為9分，累積分?jǐn)?shù)越高則納入的研究質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用StataSE12.0軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)，如果I2＜50%或P＞0.1，認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）Mantel-Haenszel法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；反之則認(rèn)為納入研究間的異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源，進(jìn)行亞組分析及敏感性分析判別，如果異質(zhì)性仍存在則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model）M-Hheterogeneity法。合并的數(shù)據(jù)如為連續(xù)變量，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI，顯著性水平設(shè)定為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究情況

嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，最終納入11項(xiàng)研究[14-24]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究均為回顧性研究，共581例患者，全部為可切除HCC自發(fā)破裂出血患者，其中EH組305例，TAE+SH組276例。納入研究的基本特征見表1，由于亞洲地區(qū)為HCC自發(fā)破裂出血高發(fā)地區(qū)，納入的研究人群主要來自亞洲地區(qū)。納入的研究同時(shí)經(jīng)質(zhì)量評分均為7分以上，質(zhì)量評分見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature selection process

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評分Table 2 Quality assessment of the included studies

2.2 Meta 分析結(jié)果

在納入的11項(xiàng)研究中，作者Zhong等[22]、Ou等[21]、Hsueh等[16]、薩欣等[24]都進(jìn)行了多因素分析，各自校正了OR值，并列出了相關(guān)協(xié)變量。Zhong[22]、Ou[21]的研究中協(xié)變量都包括了年齡、性別、治療方式（保守治療、單純TAE、EH、TAE+SH）、肝硬化、肝炎病毒、肝功能Chid-Pugh分級、腫瘤大小、INR、轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、血小板、白蛋白、甲胎蛋白、出血 、輸血；Ou等[21]的研究中還包括了淋巴結(jié)個(gè)數(shù)、主要并發(fā)癥等。Hsueh[16]的研究中協(xié)變量主要包括年齡、性別、EH或TAE+SH、肝炎病毒、INR、血小板、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白、肌酐、尿素氮、腫瘤大小。薩欣等[24]的研究中協(xié)變量則包括癌栓、甲胎蛋白、治療方式、腫瘤分級、BCLC分級、飲酒、轉(zhuǎn)氨酶、血紅蛋白、肝功能Chid-Pugh分級。而其余研究中并未明確提及。

2.2.1 圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率的比較 6篇文獻(xiàn)[14-16,19,21,23]報(bào)告了兩組患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況，6項(xiàng)研究中EH組共156例，其中35例出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥；TAE+SH組共182例，其中20例出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥。將數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，采用OR為效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性?。≒=0.100，I2=45.9%）。采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示（OR=0.39，95%CI=0.21～0.72，P=0.003）。提示TAE+SH組圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于EH組（圖2）。

圖2 EH組和TAE+SH組圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率的比較Figure 2 Comparison of the incidence of perioperative complication between EH group and TAE+SH group

2.2.2 30 d病死率的比較 9篇文獻(xiàn)[14-15,18-24]報(bào)告了兩組患者的30 d病死率，其中2篇報(bào)道EH組和TAE+SH組30 d患者均無死亡事件發(fā)生，缺乏可比性，數(shù)據(jù)不納入統(tǒng)計(jì)軟件。其余7項(xiàng)研究[15-16,19,22-25]中EH組共237例，其中23例住院30 d病死；TAE+SH組共212例，其中2例住院30 d病死。將數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，采用OR為效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性好（P=0.308，I2=15.9%）。采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示（OR=0.21，95%CI=0.08～0.56，P=0.002），提示TAE+SH組30 d病死率明顯低于EH組（圖3）。

圖3 EH組和TAE+SH組30 d病死率的比較Figure 3 Comparison of 30 d mortality rates between EH group and TAE+SH group

2.2.3 1年生存率的比較 10篇文獻(xiàn)[14-21,23-24]報(bào)告了兩組患者1年生存情況，10項(xiàng)研究中EH組共226例，其中135例存活時(shí)間1年以上；TAE+SH組共249例，其中187例存活時(shí)間1年以上。將數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，采用OR為效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性?。≒=0.521，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié) 果 顯 示（OR=0.48，95%CI=0.32～0.73，P=0.001），提示EH組患者1年生存率明顯低于TAE+SH組（圖4）。

圖4 EH組和TAE+SH組1年生存率的比較Figure 4 Comparison of 1-year survival rates between EH group and TAE+SH group

2.2.4 3年生存率比較 5篇文獻(xiàn)[16,18,21,23-24]報(bào)告了兩組患者3年生存情況，5項(xiàng)研究中EH組共166例，其中64例存活時(shí)間3年以上；TAE+SH組共140例，其中76例存活時(shí)間3年以上。將數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，采用OR為效應(yīng)指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性好（P=0.856，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示（OR=0.59，95%CI=0.37～0.95，P=0.031），提示EH組患者3年生存率明顯低于TAE+SH組（圖5）。

圖5 EH組和TAE+SH組3年生存率的比較Figure 5 Comparison of 3-year survival rates between EH group and TAE+SH group

2.3 發(fā)表偏倚

以圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率（圖6A）、30 d病死率（圖6B）、1年生存率（圖6C）、3年生存率（圖6D）分別作散點(diǎn)圖，用來評估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、30 d病死率及1、3年生存率散點(diǎn)大致對稱分布在縱軸兩側(cè)，且基本分布于漏斗圖內(nèi)，提示發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較小。同時(shí)對每一個(gè)研究指標(biāo)做Egger統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率（P=0.354）、30 d病死率（P=0.408）、1年生存率（P=0.548）、3年生存率（P=0.505）均無明顯偏倚。

圖 6 發(fā)表偏倚分析Figure 6 Analysis of publication bias survival rate

3 討 論

自發(fā)性破裂出血是HCC主要死亡因素之一，在我國的病死率為6%～10%[25-26]。普遍認(rèn)為，HCC破裂出血往往代表著患者預(yù)后較差，這與HCC破裂出血后肝功能受損，腹腔種植轉(zhuǎn)移等有關(guān)。在以往，HCC破裂出血的病死率很高，主要是因?yàn)榕R床表現(xiàn)以突發(fā)右上腹痛為主，與其他急腹癥難以鑒別，易誤診，搶救不及時(shí)，止血困難，同時(shí)多合并有肝硬化，門靜脈高壓，凝血功能異常，出血性休克，肝功能衰竭，全身多臟器功能衰竭等導(dǎo)致死亡。因此，在未經(jīng)準(zhǔn)確評估病情下盲目手術(shù)止血，存在巨大的風(fēng)險(xiǎn)，隨時(shí)可以出現(xiàn)再次大出血，進(jìn)一步加重肝臟損害，術(shù)后肝腎功能衰竭，黃疸、大量腹水等并發(fā)癥，造成惡性循環(huán)。重視并降低HCC破裂出血患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥至關(guān)重要，其中主要包括圍手術(shù)期大出血休克，肝功能衰竭，膽道相關(guān)并發(fā)癥，頑固性腹水，膈下積液、膿腫，胸腔積液等。隨著影像學(xué)和介入的發(fā)展，迅速的術(shù)前診斷與評估，急診肝切除和急診TAE能有效控制PHC自發(fā)破裂出血，降低住院病死率。TAE作為PHC破裂出血的治療新方式，比起開放手術(shù)，侵襲性低，止血更有優(yōu)勢，適應(yīng)證較廣泛，在臨床上備受歡迎。但研究[27]表明單純的TAE治療并不能提高HCC破裂出血患者的3年或5年生存率，經(jīng)單純TAE治療后，仍然有癌細(xì)胞殘留可能，故急診TAE后二期HCC根治性切除可能提高3年或5年生存率。目前文獻(xiàn)研究均表明，一期急診肝切除和急診TAE后聯(lián)合二期肝切除的臨床療效均優(yōu)于內(nèi)科保守及單純TAE治療。但這兩種治療方式孰優(yōu)孰劣，目前尚沒有定論。而本文Meta分析表明，急診TAE后聯(lián)合二期肝切除與一期急診肝切除的臨床療效相比較，能顯著降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和30 d病死率，提高1年和3年生存率（圍手術(shù)期并發(fā)癥：OR=0.39，95%CI=0.21～0.72，P=0.003；30 d病死率：OR=0.21，95%CI=0.08～0.56，P=0.002；1年生存率：OR=0.48，95%CI=0.32～0.73，P=0.001；3年生存率：OR=0.59，95%CI=0.37～0.95，P=0.031）。因此，筆者認(rèn)為對于急診肝部分切除患者，可以直接根治性切除病灶，充分止血，阻止或預(yù)防肝功能衰竭及腹腔種植轉(zhuǎn)移，從而改善患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后。但是大多局限于直徑不大、可切除的HCC，需要準(zhǔn)確的術(shù)前診斷，并且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，因?yàn)镠CC患者大多伴有肝硬化，肝功能差，術(shù)前出血多，麻醉及手術(shù)本身均可進(jìn)一步加重肝臟損害，再發(fā)出血可能。即使術(shù)中出血被控制，術(shù)后也可能出現(xiàn)黃疸及大量腹水，最終死于肝腎功能衰竭[28]。這需要患者肝功能Child-Pugh分級A級或B級和休克癥狀得到糾正后才能手術(shù)，術(shù)中需要快速止血、輸血，不穩(wěn)定因素較多。而急診TAE能有效止血，適應(yīng)證廣泛，操作簡單，創(chuàng)傷小，再出血幾率小，術(shù)中輸血少，可重復(fù)操作性強(qiáng)，即使術(shù)中出現(xiàn)休克，可經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈輸液搶救，甚至肝功能Child-Pugh分級C級也可進(jìn)行。經(jīng)TAE治療后，腫瘤缺乏血供，腫瘤直徑縮小，反而使得部分患者的手術(shù)機(jī)會(huì)增加[5，10-11，29-30]。研究[31]認(rèn)為，肝功能Child-Pugh分級C級、休克狀態(tài)、輸血量是PHC破裂出血的預(yù)后因素。另外，本文Meta分析納入的研究中急診TAE后的手術(shù)時(shí)機(jī)多在1～2個(gè)月內(nèi)，此時(shí)患者的肝功能恢復(fù)，凝血功能恢復(fù)，再出血機(jī)會(huì)少，腫瘤縮小遠(yuǎn)離門靜脈等大血管，無肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移，手術(shù)區(qū)粘連減少，患者身體情況良好，從而保證二期手術(shù)的安全性。故急診TAE更適用于圍手術(shù)期HCC破裂出血患者。但是本文研究也存在局限性，納入的樣本量不大，個(gè)別研究質(zhì)量不高，可能存在偏倚，11項(xiàng)納入的研究中明確給出3年生存率數(shù)據(jù)的較少，這可能跟HCC患者自發(fā)破裂出血遠(yuǎn)期預(yù)后較差有關(guān)。以及患者的基本信息不夠全面，不足以進(jìn)行亞組分析，從而深入探討患者在出血量較少，無休克狀態(tài)，肝功能Child-Pugh分級A級，腫瘤直徑小等情況下，急診肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合二期肝切除是否仍然優(yōu)于急診肝切除。這就需要將來有更大樣本量的、更全面的、高質(zhì)量的、多中心的、前瞻性的數(shù)據(jù)報(bào)道，從而為臨床指明最終的方向。

綜上，與急診肝切除相比，急診肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合二期肝切除治療可切除HCC自發(fā)破裂出血，顯著降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、30 d病死率，明顯提高1年、3年生存率。認(rèn)為急診肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合二期肝切除治療可切除HCC自發(fā)破裂出血，更能使患者受益，是首選治療方式。

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