李學(xué)強(qiáng),王運(yùn)兵,龔建平,王 春

(1.重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院急診科,重慶 401329；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010；3.重慶市永川區(qū)中醫(yī)院外科，重慶 402160)

脾功能亢進(jìn)是肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。脾切除術(shù)是臨床治療脾臟疾病較為常用的手術(shù)方式，但為防止術(shù)中發(fā)生不可控制的大出血，該手術(shù)方式并不適用于全身情況差及血小板低的患者。部分脾動(dòng)脈栓塞(partial splenic embolization, PSE)是一種微創(chuàng)治療方式，可克服脾切除術(shù)的不足，為脾功能亢進(jìn)患者的治療提供了一個(gè)新的選擇。目前關(guān)于PSE治療脾功能亢進(jìn)的原始研究有限，PSE的療效尚未得到充分證實(shí)。本研究納入盡可能多的隨機(jī)對(duì)照研究、隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，探討PSE對(duì)肝硬化繼發(fā)脾功能亢進(jìn)的療效。本Meta分析設(shè)計(jì)符合系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目(preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses， PRISMA)規(guī)范[1]。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普資訊和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，獲得PSE對(duì)比脾切除術(shù)治療肝硬化繼發(fā)脾功能亢進(jìn)的隨機(jī)對(duì)照研究、隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。所有的數(shù)據(jù)庫檢索截止日期為2015年7月25日。檢索詞包括：“肝硬化”“脾功能亢進(jìn)”“脾切除術(shù)”和“脾動(dòng)脈栓塞”；不限制語種。同時(shí)檢索納入原始研究的參考文獻(xiàn)，以獲得盡可能多的研究。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為肝硬化繼發(fā)脾功能亢進(jìn)；②觀察組接受PSE治療，對(duì)照組接受脾切除術(shù)；③主要結(jié)局指標(biāo)包括患者治療前后血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白檢查結(jié)果，次要結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間；只要原始研究納入至少1個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)即可被納入；④隨機(jī)對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究均可。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同一研究被同一作者發(fā)表1次以上；②研究樣本量不足20例；③肝硬化患者同時(shí)伴有肝癌；④肝硬化患者同時(shí)伴有消化道出血；⑤同一患者同時(shí)接受PSE及脾切除術(shù)；⑥患者曾接受過腎移植治療；⑦研究數(shù)據(jù)無法提取。

1.3 研究篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者,發(fā)表年,國(guó)家,研究設(shè)計(jì),干預(yù)措施,樣本量,隨訪時(shí)間,脾動(dòng)脈栓塞面積,治療前后血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白測(cè)值等。通過聯(lián)系各研究通信作者索取原始研究中缺失的部分?jǐn)?shù)據(jù)。對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究，通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)的工具從6個(gè)域進(jìn)行評(píng)估，對(duì)每條指標(biāo)采用“低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”或“高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行判定[2]；對(duì)隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究，采用Newcastle-Ottawa Scale系統(tǒng)中的3大塊共8個(gè)條目評(píng)估研究質(zhì)量，結(jié)合星級(jí)系統(tǒng)半量化原則(滿分為9星)[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3.5統(tǒng)計(jì)分析軟件。采用χ2和I2值評(píng)估研究之間的異質(zhì)性。以隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。P=0.05或P<0.05時(shí)均認(rèn)為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感度分析，逐一排除某一項(xiàng)研究并觀察數(shù)據(jù)合并的結(jié)果變化，以驗(yàn)證本研究結(jié)果的穩(wěn)定性。由于納入文獻(xiàn)≤10篇，不適合繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，因此未分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果、納入研究的特征和質(zhì)量 根據(jù)檢索策略，共檢索獲得文獻(xiàn)406篇。通過剔除重復(fù)，瀏覽標(biāo)題、摘要和全文進(jìn)一步篩選后，最終納入10項(xiàng)研究[4-13]用于Meta分析，檢索流程見圖1。納入的10項(xiàng)研究包括4篇隊(duì)列研究及6篇病例對(duì)照研究，納入研究的特征見表1。10篇文獻(xiàn)均發(fā)表于2006—2014年；最長(zhǎng)隨訪時(shí)間624個(gè)月；對(duì)各研究進(jìn)行PSE操作時(shí)，栓塞面積相似，為30%～80%。

圖1 檢索流程圖 通過系統(tǒng)檢索數(shù)據(jù)庫，最初獲得文獻(xiàn)406篇。隨后經(jīng)過剔除重復(fù)，瀏覽標(biāo)題、摘要和全文，最終考慮納入Meta分析中的文獻(xiàn)為10篇

納入的10項(xiàng)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果為6～9星。其中3項(xiàng)隊(duì)列研究[4,7-8]因研究前結(jié)局指標(biāo)不明確，評(píng)定為8星；1項(xiàng)隊(duì)列研究[9]因缺乏可比性和研究前結(jié)局指標(biāo)不明確，評(píng)定為6星；4項(xiàng)病例對(duì)照研究[6,11-13]質(zhì)量評(píng)分均為9星；1項(xiàng)病例對(duì)照研究[10]因未詳細(xì)描述可比性，評(píng)定為7星；1項(xiàng)病例對(duì)照研究[5]因未詳細(xì)描述額外的比較因素，評(píng)定為8星。

2.2 治療前后血小板、外周血白細(xì)胞、血紅蛋白Meta分析 6項(xiàng)研究[4-7,11,13]的Meta分析顯示，PSE治療后血小板水平較治療前升高[均數(shù)差(mean difference， MD)：-87.68，95%CI (-125.70，-49.65)，P<0.01；圖2A]。5項(xiàng)研究[4-7,11]的Meta分析顯示，脾切除術(shù)后血小板水平較術(shù)前升高[MD -128.31，95%CI (-162.59，-94.03)，P<0.01；圖2B]。6項(xiàng)研究[4-7,11,13]的Meta分析顯示，PSE治療后外周血白細(xì)胞水平較治療前升高[MD -4.03，95%CI (-5.74，-2.33)，P<0.00 001；圖2C]。5項(xiàng)研究[4-7,11]的Meta分析顯示，脾切除術(shù)后外周血白細(xì)胞水平較術(shù)前升高[MD -5.22，95%CI (-6.65，-3.80)，P<0.01；圖2D]。4項(xiàng)研究[4,6,7,11]的Meta分析顯示，PSE治療后血紅蛋白水平較治療前升高[MD -0.79，95%CI (-1.48，-0.11)，P=0.02；圖2E]。

表1 納入研究的特征

注：PSE：部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)；—：未報(bào)道

圖2 治療前后患者血小板、外周血白細(xì)胞、血紅蛋白Meta分析 A、B.PSE(A)與脾切除術(shù)(B)患者術(shù)后血小板水平均高于術(shù)前； C、D.PSE(C)與脾切除術(shù)(D)患者術(shù)后外周血白細(xì)胞水平均高于術(shù)前； E、F.PSE(E)與脾切除術(shù)(F)患者術(shù)后血紅蛋白水平均高于術(shù)前

圖3 PSE與脾切除術(shù)前后患者血小板、外周血白細(xì)胞和血紅蛋白差異Meta分析 A.PSE治療前與治療后血小板的差異小于脾切除術(shù)； B.PSE治療前與治療后外周血白細(xì)胞的差異小于脾切除術(shù)； C.PSE治療前與治療后血紅蛋白的差異小于脾切除術(shù)

圖4 PSE與脾切除術(shù)手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和患者住院時(shí)間Meta分析 A.PSE手術(shù)時(shí)間短于脾切除術(shù)； B.PSE術(shù)中出血量少于脾切除術(shù)； C.PSE治療患者住院時(shí)間短于脾切除術(shù)

4項(xiàng)研究[4,6,7,11]的Meta分析顯示，脾切除術(shù)后血紅蛋白水平較術(shù)前升高[MD -1.42，95%CI (-2.66，-0.18)，P=0.02；圖2F]。

2.3 不同方式治療前后血小板、外周血白細(xì)胞、血紅蛋白差異Meta分析 6項(xiàng)研究[4-7,11,13]的Meta分析顯示，PSE治療前與治療后血小板的差異較脾切除術(shù)更小[MD 54.45，95%CI (37.60，71.30),P<0.01；圖3A]。 6項(xiàng)研究[4-7,11,13]的Meta分析顯示，PSE治療前與治療后外周血白細(xì)胞的差異較脾切除術(shù)更小[MD 1.71，95%CI (-0.01，3.42)，P=0.05；圖3B]。4項(xiàng)研究[4,6,7,11]的Meta分析顯示，PSE治療前與治療后血紅蛋白的差異較脾切除術(shù)更小[MD 0.78，95%CI (-0.01，1.56)，P=0.05；圖3C]。

2.4 不同治療方式手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及患者住院時(shí)間Meta分析 2項(xiàng)研究[8-9]的Meta分析顯示，PSE治療的手術(shù)時(shí)間短于脾切除術(shù)[MD -34.08，95%CI (-34.78，-33.38)，P<0.01；圖4A]，術(shù)中出血量少于脾切除術(shù)[(MD -71.33，95%CI (-78.13，-64.54)，P<0.00001；圖4B]。4項(xiàng)研究[8-10,12]的Meta分析顯示，PSE治療患者住院時(shí)間短于脾切除術(shù)[MD -5.59，95%CI (-7.38，-3.79)，P<0.01；圖4C]。

2.5 敏感度分析 通過逐一排除某一項(xiàng)研究的方法發(fā)現(xiàn)，各Meta分析結(jié)果均未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，結(jié)果穩(wěn)定性好。

3 討論

脾功能亢進(jìn)是肝硬化主要的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致血小板降低，增加突發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)。PSE被認(rèn)為是治療脾功能亢進(jìn)的一種安全、有效的方式[14-15]。盡管本研究對(duì)中、英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行廣泛檢索，但最終發(fā)現(xiàn)將PSE應(yīng)用于脾功能亢進(jìn)患者的原始研究仍較少。本研究通過Meta分析進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，以評(píng)估PSE對(duì)脾功能亢進(jìn)的療效。

通過對(duì)結(jié)局指標(biāo)比較，本研究發(fā)現(xiàn)PSE治療及脾切除術(shù)均可提高患者術(shù)后血小板、外周血白細(xì)胞和血紅蛋白水平，提示PSE對(duì)脾功能亢進(jìn)治療有效。本研究還發(fā)現(xiàn)，與脾切除術(shù)相比，PSE治療前后血小板、外周血白細(xì)胞和血紅蛋白的差異更小，推測(cè)其可能的機(jī)制為PSE本身可保留脾臟的部分功能，術(shù)后殘余的脾臟仍可發(fā)揮吞噬血細(xì)胞的功能，從而使術(shù)后血小板、外周血白細(xì)胞和血紅蛋白水平緩慢升高，有效減低各指標(biāo)急驟升高導(dǎo)致的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

PSE手術(shù)時(shí)間及患者住院時(shí)間均較脾切除術(shù)更短，可能與PSE為微創(chuàng)治療、可在局部麻醉下進(jìn)行操作有關(guān)，局部麻醉相對(duì)于全身麻醉可顯著節(jié)約時(shí)間，微創(chuàng)治療較外科手術(shù)的創(chuàng)傷更小，患者術(shù)后恢復(fù)更快。本研究還發(fā)現(xiàn)，PSE術(shù)中出血量較脾切除術(shù)更少，分析原因?yàn)镻SE一般情況下不會(huì)引起術(shù)中大出血，而脾切除術(shù)中出血卻十分常見。

脾臟有兩大主要功能，即免疫功能和造血功能。成年人脾臟造血功能基本消失，而僅保留免疫功能。脾切除術(shù)后，將明顯削弱患者的免疫功能，影響抵御感染的能力。PSE治療可保留脾臟，機(jī)體的免疫功能依然存在，更有利于減少術(shù)后感染性并發(fā)癥[16-17]。此外，對(duì)嚴(yán)重血小板減少的患者，因其無法耐受脾切除術(shù)，PSE治療應(yīng)作為首選[18]。

PSE的主要局限性之一為術(shù)后脾功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)。PSE術(shù)后較高的脾功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)率主要來源于保留的脾臟本身；一旦脾功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)，患者可能再次接受PSE治療。因此，筆者推測(cè)今后PSE治療肝硬化繼發(fā)脾功能亢進(jìn)的原始研究將著眼于PSE的次數(shù)、費(fèi)用和術(shù)后患者生活質(zhì)量方面，對(duì)PSE進(jìn)行成本-效益分析。此外，今后的研究中還需更加注重對(duì)一些客觀指標(biāo)的評(píng)價(jià)。

本研究的局限性：①納入分析的指標(biāo)均為短期效應(yīng)指標(biāo)，未考慮納入長(zhǎng)期效應(yīng)指標(biāo)；②主要的局限在于方法學(xué)質(zhì)量方面，即本研究所納入的10個(gè)研究均為觀察性研究；③本研究中個(gè)別合并分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，推測(cè)這種異質(zhì)性可能由各研究的隨訪時(shí)間不同造成，不同隨訪時(shí)間患者的血小板、外周血白細(xì)胞和血紅蛋白呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化。

本Meta分析提示，PSE作為一種微創(chuàng)治療方法，可用于脾功能亢進(jìn)的治療。然而本研究存在一定的局限性，故需要更多高質(zhì)量的研究證實(shí)本研究的結(jié)論。

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