劉鈺鑫，葉蕾，邵毅

磁共振成像技術(shù)(magnetic resonance imaging，MRI)是臨床醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查的重要手段之一，具有無輻射危害、多方位多參數(shù)成像等優(yōu)點(diǎn)。MRI不僅可以顯示人體解剖形態(tài)，也能反映組織的某些生理生化信息，并且對(duì)軟組織的檢查更為敏感。而基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel -based morphometry，VBM)是一種在體素水平對(duì)腦MR影像進(jìn)行分析的技術(shù)。VBM通過定量計(jì)算腦局部灰質(zhì)、白質(zhì)的密度和體積的改變，精確地顯示腦組織形態(tài)學(xué)變化。其基本方法為空間標(biāo)準(zhǔn)化后將不同個(gè)體腦組織標(biāo)定在同一個(gè)坐標(biāo)空間，然后將標(biāo)準(zhǔn)化后的影像進(jìn)行分割，得到灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液圖像后再進(jìn)行平滑處理，并將其建模，利用統(tǒng)計(jì)參數(shù)檢驗(yàn)，顯示出差別明顯的灰質(zhì)與白質(zhì)腦區(qū)[1]。VBM隨著技術(shù)日漸成熟而被普及于臨床，它不僅可以應(yīng)用于斜弱視、青光眼、視神經(jīng)炎和視神經(jīng)脊髓炎或其他眼科疾病中，也可應(yīng)用于特發(fā)性全身性癲癇(idiopathic generalized epilepsy，IGE)[2]、阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)[3]、精神分裂癥(schizophrenia)[4]、帕金森病(Parkinson's disease，PD)[5]等研究，筆者將就VBM在臨床眼科疾病的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 VBM在弱視中的應(yīng)用

弱視是指視覺發(fā)育期因單眼斜視、未矯正的屈光參差、高度屈光不正以及形覺剝奪引起的單眼或雙眼最佳矯正視力低于相應(yīng)年齡，以及雙眼視力相差2行及以上時(shí)的視力較低眼。弱視是一種視覺神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并且在眼部檢查時(shí)無明顯器質(zhì)性病變，經(jīng)治療可恢復(fù)[6]。有研究表明，視放射微觀結(jié)構(gòu)的年齡變化與視覺系統(tǒng)的發(fā)育成熟度直接關(guān)聯(lián)[7]，因此，了解弱視發(fā)病的病理機(jī)制以及視覺發(fā)育的可塑性對(duì)弱視的診斷及治療起到重要作用。

Mendola等[8]的研究首先為弱視兒童和成人雙眼視敏度下降提供了神經(jīng)解剖學(xué)依據(jù)。他們分別對(duì)74名7～12歲和18～35歲的弱視患者及正常視力組進(jìn)行了結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural MRI)和心理物理視力測(cè)試，通過對(duì)高分辨率MRI腦圖像進(jìn)行VBM分析，發(fā)現(xiàn)弱視的成人和兒童在視覺皮層區(qū)域的灰質(zhì)減少，包括距狀溝等初級(jí)視覺皮層；對(duì)于弱視兒童，檢測(cè)到頂-枕區(qū)和腹側(cè)顳葉皮質(zhì)的灰質(zhì)減少。隨后，謝晟等[9]對(duì)13例弱視兒童和14例視力正常兒童進(jìn)行了3D T1WI掃描，數(shù)據(jù)處理后做基于體素的灰質(zhì)密度比較，分析弱視患者灰質(zhì)病變的區(qū)域。結(jié)果顯示弱視組和對(duì)照組的左側(cè)額中回、海馬旁回、梭狀回、顳下回和雙側(cè)距狀回的灰質(zhì)密度存在差異。VBM的結(jié)果顯示弱視兒童在與視覺相關(guān)的大腦區(qū)域的灰質(zhì)發(fā)育異常，這為研究引起弱視的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的異常發(fā)育提供了重要信息。

Barnes等[10]通過VBM對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)斜視性弱視患者外側(cè)膝狀體灰質(zhì)密度減小。姜?dú)J影等[11]研究發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視患者的左側(cè)距狀溝下白質(zhì)和左側(cè)頂上小葉白質(zhì)體積減小，而右側(cè)楔葉白質(zhì)體積增大；此外，屈光不正性弱視患者則表現(xiàn)為右側(cè)枕中回下和額中回下的白質(zhì)體積減小。

以上研究均表明與視覺相關(guān)的腦灰、白質(zhì)的形態(tài)學(xué)變化是所有弱視患者視覺皮層功能損傷的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，且與弱視的產(chǎn)生和發(fā)展密切關(guān)聯(lián)。因此，運(yùn)用VBM方法分析弱視患者全腦灰、白質(zhì)體積的變化，有助于從形態(tài)學(xué)的角度闡明可能引起弱視的神經(jīng)機(jī)制，從而為弱視的診治或預(yù)后提供重要依據(jù)。

2 VBM在斜視中的應(yīng)用

斜視是指兩眼不能同時(shí)注視目標(biāo)[12]，嚴(yán)重影響日常生活及工作。斜視除因外傷、全身性疾病導(dǎo)致以外，也可能與遺傳因素有關(guān)。兒童斜視的發(fā)病率約為3%，治療不當(dāng)極有可能造成視覺發(fā)育異常，也可能引起兒童心理問題及斜頸[13]。因此，斜視的預(yù)防、診斷及治療受到了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。

Chen等[14]將功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)技術(shù)應(yīng)用于斜視研究后，有關(guān)斜視的fMRI研究越來越多。Chen等[14]發(fā)現(xiàn)了斜視患者與知覺抑制相關(guān)的初級(jí)視覺皮質(zhì)(primary visual cortex，V1)激活的變化，結(jié)果顯示視覺皮質(zhì)活動(dòng)調(diào)節(jié)與知覺抑制呈正相關(guān)，提示了V1對(duì)斜視抑制的神經(jīng)基礎(chǔ)。隨后Chan等[15]應(yīng)用VBM測(cè)量斜視患者的磁共振圖像，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，斜視患者枕部視區(qū)(occipital eye field，OEF)和頂部視野(parietal eye field，PEF)的灰質(zhì)體積減小，而在額葉視區(qū)(frontal eye field，F(xiàn)EF)、輔助眼場(chǎng)(supplementary eye field，SEF)、前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)以及皮層下區(qū)(如丘腦和基底節(jié))的灰質(zhì)體積均增大。這些結(jié)果表明了視覺功能區(qū)和動(dòng)眼神經(jīng)功能區(qū)灰質(zhì)體積發(fā)生了相反的改變，這也與動(dòng)眼神經(jīng)功能區(qū)的可塑性假設(shè)是一致的，即動(dòng)眼神經(jīng)功能區(qū)的變化是為了彌補(bǔ)視覺功能區(qū)的皮層缺陷，因此應(yīng)用VBM技術(shù)證明了腦功能缺陷與斜視的發(fā)生及矯正視力障礙的機(jī)制有關(guān)。

Ouyang等[16]更進(jìn)一步，利用VBM技術(shù)分析了共同性斜視(concomitant strabismus，CS)患者的原始的3D T1腦圖像，發(fā)現(xiàn)左中顳極區(qū)、左側(cè)小腦后葉區(qū)、右側(cè)后扣帶回皮質(zhì)、左側(cè)楔葉和右側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)的灰質(zhì)體積(gray matter volume，GMV)減小。同時(shí)，斜視患者左側(cè)顳中回、右側(cè)顳中回、左側(cè)顳中回、右側(cè)楔前葉和右側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)的白質(zhì)體積(white matter volume，WMV)較正常人明顯降低。此外，CS的患病時(shí)間與左側(cè)顳中回的GMV值表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)。由此推論出CS可引起GMV和WMV萎縮。CS是斜視最為常見的類型之一，除了影響美觀，更會(huì)影響雙眼視覺的正常發(fā)育。Yan等[17]應(yīng)用彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及VBM技術(shù)，發(fā)現(xiàn)CS患者的背側(cè)視覺通路表現(xiàn)異?；蚴軗p，由此推論立體視覺異?；蚺c背側(cè)視覺通路異常有關(guān)，這證實(shí)了Ouyang等[16]的研究結(jié)果。

以上實(shí)驗(yàn)均顯示斜視患者在大腦不同區(qū)域的GMV和WMV的改變，表明斜視發(fā)病的病理機(jī)制可能為眼球運(yùn)動(dòng)障礙的潛在的神經(jīng)機(jī)制。

3 VBM在青光眼中的應(yīng)用

青光眼以視力減退和進(jìn)行性視神經(jīng)乳頭凹陷為主要特征，伴眼內(nèi)壓增高，病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明。黃歆等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)青光眼患者視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞會(huì)逐漸丟失并伴有視神經(jīng)變性，這會(huì)造成視盤改變以及視野缺損。事實(shí)上，青光眼作為一種復(fù)雜的神經(jīng)性疾病，會(huì)影響整個(gè)視覺通路[19]。閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)易于治療，而開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)機(jī)制復(fù)雜未明，難以治療。

Li等[20]的研究結(jié)論表明POAG的發(fā)病階段不同，發(fā)病機(jī)制不同。在POAG晚期，視覺相關(guān)皮質(zhì)的萎縮和變性存在于背側(cè)和腹側(cè)視路，而在POAG的早期使用VBM未見明顯的變化，灰質(zhì)密度變化可能與POAG的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。陳志祺等[21]選取6例單眼晚期視功能損害的POAG患者及8例正常對(duì)照組，均進(jìn)行外側(cè)膝狀體的3.0 T磁共振成像掃描并測(cè)量其最大高徑和體積。結(jié)果顯示POAG組雙側(cè)外側(cè)膝狀體的最大高徑及體積較正常對(duì)照組均減??；杯盤比和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但視野平均缺損值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此得出結(jié)論：單眼視功能損害的POAG患者中樞損傷或可累及雙側(cè)外側(cè)膝狀體，其二維最大高徑及三維體積均明顯萎縮，應(yīng)用3.0 T fMRI掃描可以清晰顯示出外側(cè)膝狀體變化，即可從影像學(xué)角度表示青光眼的中樞損傷。

青光眼患者腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生了廣泛且復(fù)雜的變化，并且變化的程度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[22]。據(jù)研究表明，目前青光眼是全球致盲的第二大原因，尤其影響女性和亞洲人的眼部健康，并且到2020年時(shí)青光眼患病人數(shù)預(yù)計(jì)可達(dá)7096萬人[23]。因此，在研究青光眼的病理機(jī)制上，VBM的應(yīng)用將變得更加必要。

4 VBM在視神經(jīng)炎及視神經(jīng)脊髓炎中的應(yīng)用

視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)是由視神經(jīng)的炎性脫髓鞘、感染或非特異性炎癥引起的，主要臨床表現(xiàn)為眼動(dòng)時(shí)疼痛、單眼或雙眼突然視力喪失、視野缺損、瞳孔相對(duì)傳入障礙和視乳頭水腫[24]。臨床上，ON可導(dǎo)致視神經(jīng)軸突損傷和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡。ON經(jīng)常預(yù)示或并發(fā)視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)[25]。ON患者視力可能恢復(fù)正常，并可能伴有異常的色彩和視野缺陷，有研究表明，首次發(fā)作的ON患者V1視覺相關(guān)腦區(qū)的功能連接會(huì)出現(xiàn)異常，與正常對(duì)照組相比，視神經(jīng)炎患者枕葉舌回與V1的功能連接明顯減低，扣帶回、右側(cè)緣上回、右側(cè)楔前葉、左側(cè)頂下小葉及右側(cè)島葉與V1的功能連接明顯增強(qiáng)[26]。NMO對(duì)健康影響嚴(yán)重，其神經(jīng)功能障礙不斷累積，致殘率和致死率極高[27]。因此，視神經(jīng)炎的早期診斷非常重要。

Huang等[28]發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，ON患者左中央后回、左額下回、左扣帶回、雙側(cè)額中回、右頂下小葉的GMV明顯降低。左額中回、右額上回、左中央前回和右頂下小葉的WMV明顯降低。左梭狀回和左頂下小葉的WMV增加。表明ON的病理改變與大腦結(jié)構(gòu)有明顯的關(guān)聯(lián)，這可能反映了潛在的病理機(jī)制。此外，相關(guān)結(jié)果表明，ON的視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential，VEP)在許多腦區(qū)與WMV和GMV萎縮密切相關(guān)[29]。NMO也會(huì)引起局部腦區(qū)灰白質(zhì)的萎縮，以灰質(zhì)萎縮更明顯[30]，但NMO患者腦灰、白質(zhì)體積異常的區(qū)域與臨床病程及殘疾狀態(tài)評(píng)分均無明顯相關(guān)性[31]。Gallo等[32]通過視覺靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)(visual resting-state network，V-RSN)分析了前期有或無ON的且具有正常視力復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)患者功能連通性，發(fā)現(xiàn)與HC相比，RRMS患者在雙側(cè)視皮層中表現(xiàn)出功能連接性降低。與nON-MS相比，ON-MS患者在外皮層，右枕中回的水平以及右紋狀體皮質(zhì)水平處區(qū)域顯示更強(qiáng)的功能連接性。后面這些變化與先前ON的數(shù)量相關(guān)。同時(shí)，區(qū)域灰質(zhì)萎縮通過VBM評(píng)估。所有檢測(cè)到的V-RSN的變化不與局部灰質(zhì)萎縮共定位。

由于視神經(jīng)細(xì)小且周邊結(jié)構(gòu)復(fù)雜，所以普通眼科檢查難以直接診斷ON。隨著MRI越來越多地應(yīng)用于ON的診斷以及確定病變部位及范圍，運(yùn)用VBM對(duì)MRI圖像進(jìn)行分析，能更準(zhǔn)確地量化評(píng)價(jià)視神經(jīng)炎的生理病理狀態(tài)。

5 VBM在其他眼科疾病中的應(yīng)用

Ptito等[33]使用VBM技術(shù)來研究先天性失明(congenital blindness，CB)成年人的視覺系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)，與21名年齡和性別一致的正常人對(duì)照，發(fā)現(xiàn)CB顯示出外側(cè)膝狀體紋皮質(zhì)系統(tǒng)的顯著萎縮，包括視神經(jīng)、視交叉、視放射和初級(jí)視覺皮層；在下縱束和胼胝體后部可見顯著的白質(zhì)改變，而這兩個(gè)區(qū)域連接了兩個(gè)半球的視覺區(qū)域，并且CB視覺皮質(zhì)的傳入投射基本上是萎縮的。先天性失明患者的與視覺相關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化，其功能也發(fā)生重構(gòu)。因此應(yīng)用VBM得到的這些數(shù)據(jù)為先天性失明的視覺通路的改變機(jī)制與先天性失明預(yù)防的研究提供了重要的依據(jù)，而且這或許揭示了大腦可塑性的可能。此外，也有研究利用VBM分析后發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)患者存在腦區(qū)灰、白質(zhì)的改變[34]，且不同類型MS或不同的治療方式引起的GM萎縮程度不同[35]。除此之外，方玉果等[36]發(fā)現(xiàn)局部腦區(qū)GMV的改變可能為研究II型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變的早期腦損傷及其代償機(jī)制提供重要的生物學(xué)依據(jù)。

6 展望

綜上所述，VBM能定量計(jì)算局部腦灰、白質(zhì)體積及密度的改變，因而能更精確地顯示出常規(guī)影像檢查所不能發(fā)現(xiàn)的多種因神經(jīng)病變而引起的腦組織形態(tài)學(xué)改變，因此成為了闡明疾病病理機(jī)制和病程監(jiān)測(cè)的有力工具。VBM為疾病的臨床診斷及治療提供有力依據(jù)。盡管VBM的數(shù)據(jù)客觀、敏感、可重復(fù)性好，但VBM也存在一定的局限性，即可能出現(xiàn)誤差，包括由灰白質(zhì)分割導(dǎo)致的誤差、空間標(biāo)準(zhǔn)化的影響、模板的影響以及平滑核選取不當(dāng)?shù)挠绊懙确矫鎇1]。總之，VBM對(duì)于腦功能以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究具有巨大的潛能，隨著VBM技術(shù)的優(yōu)化和數(shù)據(jù)處理技能的提高，VBM將會(huì)更加廣泛、可靠地應(yīng)用于眼部疾病乃至其他疾病的病理機(jī)制研究、臨床診斷及治療當(dāng)中。