翁永強 彭友多

摘 要 原發(fā)性肝癌作為常見腫瘤嚴重威脅人類健康。原發(fā)性肝癌起病隱匿，對高危人群的篩查有利于其早期診斷。慢性肝炎患者的背景、影像學的特征性表現(xiàn)及血清甲胎蛋白檢測是原發(fā)性肝癌診斷的三大因素。原發(fā)性肝癌的治療應結(jié)合其臨床分期、患者肝功能和身體狀況，選擇手術或非手術療法，并重視多學科診療團隊在改善患者生存質(zhì)量和延長生存期中的作用。

關鍵詞 肝腫瘤；診斷；外科手術；系統(tǒng)治療

中圖分類號：R735.7 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）04-0005-04

The strategy of management of primary liver cancer

WENG Yongqiang， PENG Youduo

（Department of Surgery， Huadong Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Primary liver cancer is a common neoplasm which threatens human lives. Since the presentation of primary liver cancer is always subtle， screening for high-risk groups is beneficial to the early diagnosis of primary liver cancer. In patients with chronic hepatitis， the background， the characteristic of imaging and serum level of α-fetoprotein are three factors for diagnose of primary liver cancer. The treatment strategy involved in surgery or non-surgery depends on the clinical stages， liver function and general condition of the patients. The great importance should be put on role of the multidisciplinary partnership team in improving the quality of patients life and survival rate.

KEY WORDS liver neoplasms； diagnosis； surgical operation； system treatment

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是臨床常見的惡性腫瘤之一，為全球第6位癌種，是癌癥死亡原因的第4位，在我國是第4位的常見惡性腫瘤及第3位的腫瘤致死病因[1-3]。由于肝癌的臨床處理涉及內(nèi)科、外科、介入、影像及病理等多個學科，因此，其規(guī)范化的診治需由多學科的專家共同討論制定。目前，最常用的指南有美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）的肝癌臨床實踐指南、美國肝病研究協(xié)會（AASLD）肝細胞肝癌臨床診治指南和美國胃腸病學會（BSG）的診治指南。我國在2009年制定了符合國情的“原發(fā)性肝癌規(guī)范性診治專家共識”，目前已更新至2017版[4]。該共識對肝癌的診斷和治療提出了規(guī)范性的指導意見。

1 高危人群的篩查

我國肝癌患者中逾80%具有乙型肝炎背景，丙型肝炎患者達10%。目前，對高危人群的認定標準為40歲以上男性，有乙、丙型肝炎感染、長期酗酒、非酒精性脂肪性肝病、食用被黃曲霉素污染的食物、各種原因所致的肝硬化、肝癌家族史。篩查方法為測定血清甲胎蛋白（AFP）含量和肝臟超聲檢查，間隔為每6個月1次。

2 診斷

2.1 臨床表現(xiàn)及體征

肝癌起病隱匿，從發(fā)病至出現(xiàn)臨床癥狀與體征之前，會經(jīng)過亞臨床早期（病變開始至確診，平均10個月）和亞臨床期（瘤體小于5 cm，幾乎無臨床癥狀，多為普查發(fā)現(xiàn)AFP含量升高，平均為8個月），而出現(xiàn)典型癥狀的臨床期肝癌，都已屬中晚期，包括①肝區(qū)間隙性或持續(xù)性隱痛、鈍痛，可隨病情發(fā)展而加??；②食欲減退、消瘦、乏力，并逐漸發(fā)展為惡液質(zhì)狀態(tài)；③發(fā)熱，多為持續(xù)性低熱，37.5～38℃，無寒戰(zhàn)，抗生素無效；④出血傾向及出血，牙齦出血、皮膚瘀斑、上消化道出血，包括黑便、嘔血等；⑤類癌綜合征，自發(fā)性低血糖、紅細胞增多癥、高脂高鈣血癥等。體征：早期無陽性相關體征，中晚期可見黃疸、肝脾腫大、腹腔積液。

2.2 生化檢查

①常用指標包括谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白、總膽紅素及前白蛋白。其中ALT、AST反映肝細胞破壞程度；膽紅素反映肝臟分泌排泄功能；白蛋白包括凝血時間等指標反映肝臟的合成功能。由于前白蛋白在體內(nèi)的半衰期為12 h，在白蛋白指標正常的肝病患者中，有超過30%為前白蛋白水平降低，因此該指標比白蛋白更能敏感反映肝臟的合成功能及機體的營養(yǎng)狀況。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、α-L-巖藻苷酶（AFU）都可作為輔助診斷肝癌的標志物，其中AFU在AFP含量正常患者中有較高的陽性率，有很好的臨床價值。②病毒性肝炎的標志和載量：包括乙型肝炎的5項標志物、乙型肝炎病毒（HBV） DNA和丙型肝炎病毒（HCV） mRNA測定。③腫瘤標志物：盡管2010版的AASLD指南中不再把AFP作為肝癌篩查指標，但在國內(nèi)肝癌患者中，AFP陽性者仍高達60%～70%，因此，AFP仍是肝癌診斷的重要指標和特異性最強的腫瘤標志物，其診斷標準為AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下可診斷肝癌。膽管細胞性肝癌可有糖類抗原CA19-9異常升高。

2.3 影像學檢查

2.3.1 肝臟超聲檢查

超聲作為非侵入性檢查，對人體無不良影響，且簡便、價廉，已成為目前肝臟疾病最常用的檢查方法，但常為操作者經(jīng)驗所制約。實時超聲造影常有助于提高定性診斷準確率，對小肝癌的鑒別診斷有重要的臨床價值。

2.3.2 CT檢查

CT圖像分辨率高于超聲，對小肝癌及肝硬化結(jié)節(jié)的檢出率略低于磁共振成像（MRI），現(xiàn)已成為肝癌診斷和鑒別診斷的常規(guī)檢查方法。CT檢查采用平掃+增強掃描方式，一般掃描層厚為2～5 mm，可進行后期0.5～1 mm的重建。肝癌在平掃時多表現(xiàn)為低密度占位，動脈期呈明顯強化，靜脈期消退，略低于周圍正常肝組織，在延遲期密度進一步減低，此現(xiàn)象稱為“快進快出”，有高度特異性。

2.3.3 MRI檢查

MRI無輻射，可多參數(shù)、多序列呈像，清晰顯示肝癌內(nèi)部出血、壞死及肝硬化程度。MRI結(jié)合特異性對比劑完成多期相動態(tài)增強掃描，可顯著提高肝癌、尤其是小肝癌的檢出及鑒別[5]。與CT相似的是典型肝癌在增強時也有“快進快出”的特點。

2.3.4 數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查

DSA是一種侵入性的檢查方法，常用于肝癌局部治療前了解病灶的血供及相互關系。也有學者認為，術前DSA可了解肝內(nèi)存在的衛(wèi)星灶及可能的血管變異，有助于手術方式的選擇。

2.4 穿刺活檢

肝穿刺活檢為創(chuàng)傷性檢查，有出血及腫瘤針道播散的風險。一般建議對臨床有非特征性影像學占位者，在無出血及無嚴重心、腦、肺、腎等重要臟器功能不全和全身衰竭情況下進行。常可在B超或CT導引下進行，空芯穿刺針可獲得組織學診斷，而細針穿刺則僅為細胞學診斷，兩者都存在一定的假陰性率。

3 肝癌分期

肝癌分期的意義在于選擇治療和判斷預后，常用的有巴塞羅那（BCLC）分期及TNM分期。目前，國際上通常采用的是BCLC分期，我國根據(jù)自身國情，采用專家共識中的分期（表1）。

4 肝癌治療

肝癌治療的難點在于：①疾病本身。肝癌是同一患者的病變器官上同時具有慢性肝炎（肝硬化）及惡性腫瘤，二者互為因果，惡性循環(huán)。②治療方法多樣。肝癌患者就診的科室有消化內(nèi)科、肝膽外科、傳染科、腫瘤科、介入科、熱療科以及中醫(yī)科等，各科室都有各自的治療方法和適宜對象，與肝癌的治療規(guī)范并不完全契合，因此，合理選擇治療方法對肝癌的療效至關重要。肝癌的治療大致可分為手術及非手術方式。

4.1 手術治療

手術治療方式主要為肝切除術及肝移植。

4.1.1 肝切除術的適應證

①患者身體條件，即患者的體能狀態(tài)、肝功能及肝臟儲備功能。前者一般采用美國東部治療協(xié)作組的功能狀態(tài)評分（ECOG PS）評估；肝功能一般采用ChildPugh評分；肝儲備功能則常用吲哚氰綠（ICG）清除試驗進行評價[6]。ECOG PS在0～2分，肝功能正常或為A級，或雖然是B級，經(jīng)保肝治療可恢復至A級，ICG 15<14%，患者可耐受半肝切除（剩余肝占標準肝體積的40%以上）。②病灶情況：一般認為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa可首選手術；Ⅱb、Ⅲa要謹慎評估，腫瘤數(shù)目>3枚的Ⅱb肝癌，手術療效并不優(yōu)于經(jīng)肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），但如果病灶局限于半肝或同一段、門靜脈癌栓預計可完全取凈，則仍可考慮手術和術后TACE[7]。③手術禁忌：有嚴重心、腦、肺、腎等臟器功能不全，肝功能Child-Pugh C級，或有肝外轉(zhuǎn)移者。

4.1.2 肝移植

肝移植適用于有失代償肝硬化合并不適合肝切除術的小肝癌患者，移植可同時解決腫瘤和肝病兩種疾病。肝移植適應證在國際上主要采用米蘭（Milan）標準，但在國內(nèi)并無統(tǒng)一標準，無論是杭州標準、復旦標準、三亞共識等，總體上適應證范圍較米蘭標準廣。

4.2 非手術治療

非手術治療方法眾多，也反映了肝癌治療的復雜性。這里介紹幾種主要方法。

4.2.1 射頻消融（RFA）

對于3～5 cm的小肝癌，RFA療效已非常接近肝移植及肝切除術[8]，其適應證為單發(fā)<5 cm、或多發(fā)≤3枚，最大徑≤3 c m，無血管、膽管侵犯和遠處轉(zhuǎn)移者，Child-Pugh評分B級以上。

4.2.2 肝動脈介入治療

TACE是目前肝癌非手術治療中最常用的方法之一[9]，適應證為不能切除的中晚期肝癌，無嚴重肝腎功能障礙，巨塊型肝癌、多結(jié)節(jié)肝癌及肝癌術后復發(fā)，肝癌破裂出血，控制局部疼痛、出血，栓塞動靜脈瘺等。TACE間隔一般為4～6周，視隨訪結(jié)果及CT/MRI評估結(jié)果而定。部分肝癌經(jīng)TACE治療后可降期獲得手術機會。

4.3 系統(tǒng)化療

2010年，EACH研究結(jié)果表明含奧沙利鉑FOLFOX4療效明顯優(yōu)于阿霉素單藥[10]，奧沙利鉑已被批準用于不適合手術的局部晚期肝癌，包括合并有肝外轉(zhuǎn)移、肝彌漫性病變或血管變異無法行TACE、合并門靜脈主干或下腔靜脈癌栓、TACE后復發(fā)的患者。

4.4 放射治療

隨著三維適形放射治療技術、調(diào)強放射治療和立體定向放射治療技術的成熟，放射治療已成為肝癌的治療方法之一，主要適用于腫瘤可切除但肝功能受限、腫瘤累及重要解剖結(jié)構(gòu)而無法手術、門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的Ⅲa、Ⅲb期肝癌。放射治療可以使部分患者腫瘤降期，從而獲得手術機會，且更多用于對上述患者減輕疼痛、梗阻和（或）出血癥狀，延長生存期，改善生存質(zhì)量[11]。

4.5 靶向治療

索拉非尼是目前唯一獲批準進入臨床治療晚期肝癌的分子靶向藥物[12]。它可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板源性生長因子受體（PDGFR），阻斷腫瘤血管生成；還能通過阻斷信號轉(zhuǎn)導通路而抑制腫瘤增殖，延長腫瘤患者的總生存率。索拉非尼可以與系統(tǒng)化療TACE聯(lián)合，以期獲得更好的療效。樂伐替尼為治療肝癌最新的靶向藥物，2017 ASCO會議上報道了國際Ⅲ期臨床研究（REFLECT研究）結(jié)果，其較索拉非尼有更好的療效和安全性，不久也將進入臨床。

4.6 其他治療

包括支持治療、抗病毒治療、免疫治療和中醫(yī)藥治療等。

5 總結(jié)

肝癌起病隱匿，惡性程度高，復雜難治。要切實降低該病的死亡率和提高療效在于早發(fā)現(xiàn)（高危人群篩選）、早診斷（各類實驗室檢查及影像學結(jié)果的研判）、早治療（不同腫瘤分期對應不同治療方式的合理選擇及組合），重視多學科綜合治療團隊模式，各相關科室通力協(xié)作與交流，以揚長避短，改善肝癌患者的預后。

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