何華亮，王 芬，戰(zhàn)祥輝，戴 勁，陳 俊，李俊杰

近年來，隨著我國人口老齡化及負性生活方式的日趨加重，短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)發(fā)病率正逐年增高，并且發(fā)病年齡也日趨年輕化；據(jù)報道，TIA 早期發(fā)生缺血性腦卒中的比率較高，7 d內(nèi)發(fā)生腦卒中的風險為4%～10%[1]。TIA的發(fā)病機制較為復雜，目前公認的有微栓塞、腦血管痙攣、血流動力學等多種學說，其中微栓塞學說地位極為重要。 若不給予及時治療，大約33%的患者可能最終發(fā)展為缺血性腦卒中，致死率、致殘率都非常高，嚴重威脅到患者的健康和生存質(zhì)量[2]，尤其是頻發(fā)性TIA對患者機體的威脅更大。因此，采用有效的治療 TIA 的方法、手段具有非常重要的臨床意義和現(xiàn)實意義。本研究主要觀察負荷量雙抗血小板聯(lián)合低分子肝素治療頻發(fā)TIA 的短期療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選取 2014-01至2016-01共96例頻發(fā)TIA患者為研究對象，本研究所有患者均經(jīng)告知病情并且家屬簽訂知情同意書后自愿加入本次研究，均依據(jù)《短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識(2014年)》中明確的診斷標準，并入院經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實無新的出血及梗死灶，無既往腦血管病病史，嚴重心、肝、肺、腎功能障礙，凝血功能異常性疾病，神經(jīng)功能障礙及全身性感染等。將患者抽簽隨機分為觀察組與對照組，每組48例。觀察組男27例，女21例； 年齡 53～78(60.34±12.27)歲；合并疾病種類: 高血壓31例，冠心病9 例，糖尿病6例。對照組男31例，女17例；年齡56～81(61.74±11.85)歲； 合并疾病種類高血壓29例，冠心病8例，糖尿病5例。兩組性別、年齡、合并疾病種類等一般資料比較差異未見統(tǒng)計學意義(P>0.05) ，具有可比性。

1.2 方法 (1)觀察組：給予負荷量阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板干預，入院后立即給予阿司匹林腸溶片( 國藥準字 J20130078，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)300 mg、氯吡格雷(國藥準字 J20130083，賽諾菲制藥有限公司)300 mg雙負荷劑量治療，口服，1次/d；之后6 d給予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，口服，1次/d，聯(lián)合低分子肝素鈉注射液(進口藥品注冊證號：H20140281，意大利阿爾法韋士曼制藥公司)4250 U，皮下注射 1次/12 h，持續(xù)治療7 d。(2)對照組：給予雙聯(lián)抗血小板單劑量干預，入院后立即給予阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1次/d，持續(xù)治療7 d。兩組均給予適應病情的控制血糖、控制血脂、吸氧、監(jiān)測等基礎治療[3]。

1.3 風險評估 使用ABCD2評分量表，包括以下項目：年齡、首次就診時的血壓、臨床癥狀、癥狀持續(xù)時間及糖尿病。其中年齡≥60歲、收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg、糖尿病各計1分，神經(jīng)功能缺損的臨床癥狀：言語障礙但無肢體力計1分，一側(cè)肢體無力計2分，癥狀持續(xù)時間：≥60 min計2分，10～59 min計1分，<10 min計0分，評分0～3分為低危組，4～5分為中危組，6～7分為高危組。入院后給予所有患者進行了ABCD2評分，按照癥狀評分最高的次評估，均屬于高危組。同時給予所有患者行頭、頸血管多普勒檢查，均有不同程度的動脈粥樣硬化斑塊形成，但兩組之間無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

1.4 觀察指標 (1)兩組臨床療效比較。采用根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS) 作為評分及臨床癥狀評定，顯效: NIHSS評分減少≥46%，治療后24 h內(nèi)患者臨床癥狀得到有效控制，未再發(fā)作；有效:NIHSS評分減少18%～45%，治療后 7 d內(nèi)患者臨床癥狀得到有效控制，觀察期間偶有發(fā)作，但未發(fā)展為缺血性卒中；無效:NIHSS評分減少<18%，治療期間或治療后患者仍發(fā)展為缺血性腦卒中[4]。(2)比較兩組患者治療前后凝血功能指標：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)和外周血血小板計數(shù)(PLT)。(3)比較兩組不良反應發(fā)生率的比較。

1.5 統(tǒng)計學處理 選用統(tǒng)計學軟件 SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行分析和處理，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表 1)

表1 兩組頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作患者臨床療效比較 (n;%)

2.2 凝血功能指標及外周血PLT 治療前，兩組患者 PT、APTT及外周血PLT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組 ATPP、PT觀察指標明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，有統(tǒng)計學意義；PLT治療前后差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 兩組頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作患者治療后各項觀察指標比較 (n=48；

注：治療前，兩組之間各項指標比較，①P>0.05；治療后，兩組 ATPP、PT觀察指標比較，②P<0.05；治療后，兩組PLT觀察指標比較，③P>0.05

2.3 不良反應 兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能異常、消化道出血、過敏等不良反應。對照組治療期間出現(xiàn)胃腸道癥狀(包括惡心、嘔吐，上腹部不適 等))11例，不良反應發(fā)生率為22.91%;觀察組患者出現(xiàn)胃腸道癥狀7例，皮膚瘀點1例，不良反應發(fā)生率為 16.67% 。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且停藥后均自行緩解。

3 討 論

TIA主要是指腦脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的、未伴發(fā)急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙，是一種臨床常見的疾病。TIA 也是臨床上治療和預防都比較棘手的腦血管疾病之一，具有起病急、一過性神經(jīng)功能缺損癥狀的特點，是缺血性卒中的獨立危險因素，常以急診的方式入院治療，所以探討急診快速有效地治療TIA的方法，便成為急診醫(yī)師以及?？漆t(yī)師的一項重要責任和義務[5]。因此，一旦發(fā)現(xiàn) TIA 則需立即給予非常積極有效地治療，否則極有可能進展為缺血性腦卒中，尤其是頻發(fā)的TIA患者更應該給予更加積極有效的治療措施。目前TIA 的諸多發(fā)病機制中微栓塞學說地位極為重要。微栓塞學說認為，TIA 是由于動脈粥樣硬化、動脈內(nèi)皮損傷后形成微血栓導致微血管栓塞或血流動力學障礙，進而導致局部腦組織缺血缺氧；栓塞的形成使血管內(nèi)皮下膠原暴露激活血小板、激活凝血機制，因此，抗血小板治療成為目前公認的防治 TIA 的有效方法，抗凝的方法雖然沒有被指南和共識強力推薦，但從病理機制上，抗凝還是應該因人而異地進行實施。本研究入選的患者，均從多方面進行了進展為缺血性腦卒中的風險評估，均為高危組，故在征得患者家屬同意并簽字的條件下，給予了治療組患者積極地抗凝聯(lián)合雙抗血小板治療。

阿司匹林除抗血小板作用外，還能很好地抑制動脈粥樣硬化導致的血管炎性反應，降低不穩(wěn)定斑塊的易損性進而使TIA 的發(fā)作減少，但部分 TIA 患者存在阿司匹林抵抗，對其無反應。氯吡格雷是一種新型抗血小板聚集藥物，可選擇性地抑制二磷酸腺苷 ( ADP) 與血小板結(jié)合，并且 還可以抑制激活的ADP 介導的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 復合物活化，發(fā)揮抗血小板聚集作用，但部分患者也存在氯吡格雷抵抗，使藥物抗血小板作用明顯減弱。所以，聯(lián)合抗血小板很有必要，兩組藥物的作用機制不同，阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)負荷量能協(xié)同作用于血小板凝集的不同環(huán)節(jié)，顯著提高了抗血小板聚集作用防治TIA 的效果[6]。并且郭剛等[7]研究表明兩者聯(lián)合應用不良反應及出血風險與單用阿司匹林無顯著差異。所以阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用成為近年來心腦血管疾病領域研究的熱點。

低分子肝素(相對分子量2000～12000)是普通肝素經(jīng)化學或酶促方法解聚而成。低分子肝素鈉主要通過ATⅢ滅活共同途徑中的FXa起作用，對凝血酶的影響比較小，較少引起出血并發(fā)癥，同時其相對生物半衰期較長，不用監(jiān)測凝血指標,易于掌握和臨床應用；已逐漸代替普通肝素成為治療TIA及腦梗死的重要藥物[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，負荷量雙抗血小板聯(lián)合低分子肝素鈉治療頻發(fā)性TIA，短期內(nèi)效果明顯比不聯(lián)合應用低分子肝素鈉控制率要明顯提高，發(fā)展為缺血性腦卒中的患者明顯減少，具有統(tǒng)計學意義，并且出血及消化道等臨床副作用沒見有明顯增加。故雙抗血小板聯(lián)合低分子肝素為治療頻發(fā)TIA的有效并且安全的方法。但由于本實驗研究，樣本量比較少、又未能進行完全雙盲法分組、觀察時間比較短、缺乏多中心多樣本的數(shù)據(jù)支持，需要后續(xù)進步研究觀察。

[1] 楊劍文，楊期明，徐玉艷，等.短暫性腦缺血發(fā)作患者氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的臨床觀察[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2013，15(6)：652 -653.

[2] 李冬梅.阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)負荷量短期治療短暫性腦缺血發(fā)作的近期療效觀察[J].臨床醫(yī)學，2016，36(9)：31-32.

[3] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會, 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014 [J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48(4)：258-273.

[4] 翟莉紅.阿司匹林、阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床療效分析[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：108-110.

[5] 魯東峰.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作的療效[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015，18(18)：119-120.

[6] Gorelick P B，F(xiàn)arooq M U.Aspirin plus clopidogrel in acute minor ischaemic stroke or transient ischaemic attack is superior toaspirin alone for stroke risk reduction: CHANCE trial [J]. EvidBased Med，2014，19(2)：58.

[7] 郭 剛，吳秋義，徐 庶，等.負荷劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療 TIA 的臨床研究[J].中風與神經(jīng)疾病雜志，2012，29(3)：266-267.

[8] 王 明，鄒 樂，趙曉玲，等.肝素鈉與低分子肝素鈣治療頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的療效對比[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2016，19(19)：129-130.