陳云艷，瞿 鼎，郭夢斐，秦 越，陳 彥＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南京 210028；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院 中藥組分與微生態(tài)研究中心 南京 210028；3.皖南醫(yī)學(xué)院 蕪湖 241002）

WHO發(fā)布的一份全世界癌癥統(tǒng)計報告顯示：2014年，全世界癌癥病例總數(shù)呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，全球衛(wèi)生醫(yī)療負擔(dān)快速增加[1]。目前惡性腫瘤的治療策略主要為化療、放療、手術(shù)切除為主，其中80%以上的腫瘤患者都要經(jīng)過化療，因此化學(xué)藥物治療手段尤為關(guān)鍵。眾所周知的是，許多化療藥物由于在體內(nèi)無選擇性分布，絕大部分化療藥物不能夠真正到達腫瘤組織，這也是化療藥物常引起全身毒副作用的主要原因?！澳Хㄗ訌棧∕agic bullet）”的概念是由德國著名的細菌學(xué)家Paul Ehrlich于19世紀末正式提出[2]，這是藥物靶向傳遞概念的先驅(qū)，該類藥物的優(yōu)勢可精準(zhǔn)定位體內(nèi)病灶部位，在發(fā)揮治療作用同時減少正常組織的損傷。

自上世紀后期，腫瘤生理學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)等學(xué)科的發(fā)展以及相關(guān)交叉學(xué)科不斷發(fā)展，我們逐漸解開了腫瘤的血管異常、淋巴功能缺失、膠原增多等各種謎團，并創(chuàng)造性地通過腫瘤的一些生理學(xué)特性，構(gòu)建了一系列具有納米尺寸的藥物傳輸系統(tǒng)，在理論和實驗基礎(chǔ)上證實了實體腫瘤滲透及滯留增強效應(yīng)（EPR）的存在[3]。一時間，納米藥物遞送系統(tǒng)成為腫瘤靶向藥物遞送領(lǐng)域的研究熱點。

納米給藥系統(tǒng)通常是指粒徑1-1 000 nm的分散體系，根據(jù)組裝方式和結(jié)構(gòu)的不同，可以分為以下幾類：脂質(zhì)體、膠束、微乳、納米粒、納米脂質(zhì)結(jié)構(gòu)載體、無機納米粒等。這些納米載體均能夠顯著包埋難溶性藥物，提高藥物的生物利用度，延長體循環(huán)時間，同時促進細胞對于藥物的攝取，可以實現(xiàn)對化療藥物的增效減毒作用。經(jīng)過數(shù)十年的努力，現(xiàn)階段已有諸如力撲素（紫杉醇脂質(zhì)體）、阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體、紫杉醇白蛋白納米粒等多種納米制劑進入臨床應(yīng)用[4]。然而，目前的納米制劑多基于單一成分的化療藥物構(gòu)建，尚無中藥納米制劑用于臨床的報道。

在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，抗腫瘤中藥有著許多化療藥物難以比擬的多組分協(xié)同優(yōu)勢。但是，受制于難溶性成分的吸收障礙以及體內(nèi)的無選擇性分布，抗腫瘤中藥的治療效果還有很大的提升空間。此外，抗腫瘤中藥多組分納米制劑也還面臨著化療藥物納米化時所未遭遇的難題，譬如多組分共載、組分間協(xié)同遞送、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)探究等。本文以靶向方式的不同，將納米制劑分為被動靶向、主動靶向、混合靶向、仿生型靶向幾大類，結(jié)合近年來納米技術(shù)在中藥抗腫瘤領(lǐng)域的研究實例，綜述抗腫瘤中藥納米制劑的研究進展、面臨的發(fā)展瓶頸，并對發(fā)展現(xiàn)狀提出見解。

1 被動靶向型中藥納米給藥系統(tǒng)

1.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇在水中形成的具有生物膜雙分子層結(jié)構(gòu)的囊泡。脂質(zhì)體具有較大親水性內(nèi)腔和疏水性雙層膜，其最大的優(yōu)勢是能夠同時包載水溶性和脂溶性藥物。此外，脂質(zhì)體還能夠通過陽離子脂質(zhì)材料的修飾，改變表面電位，因此還是一種可靠的基因藥物載體。同時，為降低脂質(zhì)體的免疫原性，還可以進行聚乙二醇類脂質(zhì)修飾[5]。較強的藥物搭載能力、功能拓展性和體內(nèi)安全性使得脂質(zhì)體成為最具轉(zhuǎn)化前景的納米劑型。

抗腫瘤中藥成分繁多，各成分間的水溶性差異大，脂質(zhì)體包埋技術(shù)成為這些成分納米化的優(yōu)選平臺。文獻報道的黃芪多糖、蟲草多糖、香菇多糖、淫羊藿多糖等制備成脂質(zhì)體后穩(wěn)定性和抗腫瘤活性均出現(xiàn)顯著性改善[6-9]。此外，燈盞花素（Breviscapine）是近年來抗腫瘤活性成分的研究的熱點，其傳統(tǒng)劑型包括有顆粒劑、注射劑、片劑，但是這些傳統(tǒng)劑型的中的主成分的溶出度和生物利用度均較低。有文獻報道了[10]采用薄膜分散法制備將燈盞花素的脂質(zhì)體，其生物利用度明顯優(yōu)于口服和普通的靜脈注射劑，并具有了長循環(huán)和腦靶向的優(yōu)勢。雷公藤紅素（Celastrol）具有較高的抗癌活性，但是其溶解性較差，諸多研究均止步于體外階段。Joy等[11]評價了雷公藤紅素脂質(zhì)體在前列腺癌中的抗癌功效，評估了雷公藤紅素脂質(zhì)體與游離藥物是否具有相似的抗癌功效，結(jié)果表明，雷公藤紅素脂質(zhì)體可以降低前列腺癌細胞的活力，同時減少對毒性增溶劑的使用。

1.2 納米粒

納米粒是指一類由特定的高分子載體為賦形劑，難溶性藥物高度分散于材料中，通過溶劑揮發(fā)、透析等方法形成的球狀固體分散體。依據(jù)來源可分為天然及合成兩類。常用的天然來源的材料包括：白蛋白、肝素、明膠、右旋糖酐、殼聚糖等；而合成的高分子材料種類更多，常見的有：聚乙二醇（PEG）、聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚己酸內(nèi)酯（PCL）、聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）、聚天冬氨酸（PAA）等，其中PEG最為常用。根據(jù)載體組成的不同又可分為固體脂質(zhì)納米粒（Solid lipid nanoparticles）、納米脂質(zhì)結(jié)構(gòu)載體（Nanolipid structure carrier）、樹 狀 納 米 粒 等（Dendritic nanoparticles）。

近年來有諸多中藥單體成分被組裝成各種類型的納米粒，這些中藥納米給藥系統(tǒng)在體內(nèi)外均表現(xiàn)出明顯的增效減毒優(yōu)勢。譬如，溶解性差、口服生物利用度低的白藜蘆醇被制備成固體脂質(zhì)納米粒后，對肝癌（H22瘤體）模型小鼠抑瘤作用明顯增強，小鼠生存時間明顯延長，系統(tǒng)毒性顯著降低，可能與提高了白藜蘆醇的生物利用度和病灶部位的靶向性有關(guān)[12]。Li[13]等制備了雷公藤紅素納米粒（CNPs），通過改善雷公藤紅素的親水性，提高視網(wǎng)膜母細胞瘤的治療作用。研究表明，CNPs克服了雷公藤紅素裸藥的脂溶性較大等缺陷，在體外能夠通過誘導(dǎo)小鼠視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞（SO-Rb50）凋亡抑制小鼠異種移植模型中成視網(wǎng)膜細胞瘤的生長，其機制可能與增加的Bax/Bcl-2比率和NF-κB的抑制相關(guān)，體內(nèi)藥效學(xué)實驗同時證明了雷公藤紅素納米粒有較好的抗視網(wǎng)膜細胞瘤的作用，這些優(yōu)勢的出現(xiàn)均與納米劑型在體內(nèi)外的攝取、靶向性等提高有關(guān)。

Yuan[14]等制備了細胞穿膜肽包埋的雷公藤紅素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（CT-NLC），改善了雷公藤紅素的親水性，與雷公藤紅素游離藥物以及雷公藤紅素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（T-NLC）相比較，CT-NLC組顯示出較高的抗前列腺腫瘤細胞（PC-3）活性。

Boridy[15]等制備了雷公藤紅素樹枝狀納米粒，解決了雷公藤紅素的溶解度較差的問題，研究了雷公藤紅素枝狀納米粒對細胞存活率、NO調(diào)節(jié)、IL-6、TNF-α的釋放和蛋白激酶和NF-κB的活化作用。結(jié)果顯示，雷公藤紅素制備成樹枝狀納米粒后，溶解度與水中相比提高了12倍，同時還提高了雷公藤紅素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的抑制作用。

1.3 聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物在水性介質(zhì)中自發(fā)形成的一種粒徑通常小于100 nm的核殼結(jié)構(gòu)，其作為一種多功能納米技術(shù)在難溶性藥物的遞送研究中獲得了巨大的關(guān)注[16-18]，是目前研究中較為熱門的藥物傳遞系統(tǒng)。

Li[19]等以高分子材料普朗尼克P105作為載體，采用薄膜法制備雷公藤甲素膠束，顯著提高了雷公藤甲素在水相的溶解度，并且憑借其表面巨大的PEG刷狀結(jié)構(gòu)，有效地阻止藥物被血液循環(huán)中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）系統(tǒng)攝取，使血藥濃度在一定時間內(nèi)都維持在較高的水平。與注射用雷公藤甲素溶液相比，雷公藤甲素膠束體內(nèi)生物利用度提高了4.7倍，肝、腎等器官中藥物的濃度降低，而靶器官卵巢中的濃度顯著提高，實驗結(jié)果說明膠束具有一定的被動靶向作用，這種效應(yīng)與膠束在腫瘤部位通透及滯留增強（EPR）效應(yīng)有關(guān)。

聚合物膠束可以提高藥物溶解度，延長半衰期，同時在腫瘤部位可以選擇性聚集，具有降低毒性等獨特優(yōu)點[20]。近年來，隨著對聚合物膠束研究的深入，很多產(chǎn)品已進入臨床試驗階段，但具有中藥特色的聚合物膠束大多止步于實驗室階段，主要原因是受制于包埋藥物本身的毒理藥理特性尚不完全明晰，可供選擇的高分子輔料少，中藥治療效價不高，納米化改造成本過高等因素。

1.4 微乳

微乳是由油相、水相、表面活性劑、助表面活性劑形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，分為水包油型、油包水型以及雙連續(xù)相型微乳。將難溶性抗腫瘤藥物制備為微乳能夠提高藥物的溶解度，促進吸收并提高抗腫瘤活性。本課題組[21]采用薏苡仁油為油相，聚氧乙烯蓖麻油RH40和PEG400作為表面活性劑和助表面活性劑，制備了一系列的口服微乳載藥系統(tǒng)，該研究中將薏苡仁油以及依托泊苷作用于人肺癌（A549）細胞并誘導(dǎo)細胞凋亡，結(jié)果顯示，含有20 μg·mL-1依托泊苷的微乳誘導(dǎo)細胞凋亡的能力分別為載依托泊苷的微乳及游離藥物的3.3倍和3.5倍。此外，我們潛心挖掘臨床驗方“靈薏方”的科學(xué)內(nèi)涵，構(gòu)建了以薏苡仁油為油相，靈芝三萜為包埋藥物，薏苡仁多糖和靈芝多糖為類表面活性劑的“靈薏方多組分微乳”[22]。該系統(tǒng)顯著提高了難溶性成分薏苡仁油和靈芝三萜的水中溶解性，大幅提高了口服生物利用度，在治療荷肺癌裸鼠模型中，表現(xiàn)出比傳統(tǒng)“靈薏方”更強大的抑瘤效率和更可靠的安全性。依托這些前期研究成果，我們逐漸意識到中藥許多抗腫瘤組分不僅具備很好的抗腫瘤效果，在物化性質(zhì)上也有獨特之處：一些皂苷、多糖具有很好的表面活性劑樣作用，某些油類藥物可以作為油相輔料。由此，近年來我們還提出“藥輔合一”的設(shè)計理念，即遴選一批既具有抗腫瘤活性，又有輔料性質(zhì)的中藥組分，以藥物直接構(gòu)建遞藥系統(tǒng)的方式替代傳統(tǒng)的以輔料為主的制劑構(gòu)建模式。以“薏苡仁油-人參皂苷-依托泊苷”微乳、“薏苡仁油-薏苡仁多糖-雷公藤紅素”微乳、“薏苡仁油-枸杞多糖”微乳等為代表的一批中藥多組分微乳在治療小鼠肝癌、肺癌、乳腺癌、耐藥型乳腺癌等疾病中表現(xiàn)出令人振奮的結(jié)果[23]。這些多組分協(xié)同治療的策略為多種腫瘤的治療提供了一條新思路，也為臨床的用藥方案帶來了新的選擇。

2 主動靶向型中藥納米給藥系統(tǒng)

2.1 受體介導(dǎo)的納米給藥系統(tǒng)

2.1.1 透明質(zhì)酸介導(dǎo)的主動靶向載體材料

透明質(zhì)酸（HA）又名玻尿酸，廣泛存在于皮膚及組織中的酸性黏多糖，具有高黏彈性、可降解性及良好的生物相容性，在機體內(nèi)具有出多種生理功能，如潤滑關(guān)節(jié)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)及水電解質(zhì)擴散及運轉(zhuǎn)，同時具有促進創(chuàng)傷愈合及保濕等作用[24,25]。

人體內(nèi)有多種透明質(zhì)酸的受體，如CD44受體、透明質(zhì)酸介導(dǎo)能動性受體（RHAMM）、透明質(zhì)酸內(nèi)吞受體（HARE）等，其中CD44研究最為廣泛，與腫瘤密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[26]。研究者嘗試在透明質(zhì)酸骨架結(jié)構(gòu)上引入不同的疏水基團得到多種具有自組裝能力的透明質(zhì)酸納米膠束，將其作為抗腫瘤藥靶向遞送載體。有研究[27-30]表明，通過透明質(zhì)酸對納米載體的修飾，藥物在腫瘤細胞內(nèi)的富集明顯上升，抗腫瘤效果顯著提高。

姜黃素是中藥姜黃中的一種抗腫瘤成分，然而由于其溶解度低，生物利用度差，限制了臨床應(yīng)用。把姜黃素包埋在聚合物中形成可溶解分散的透明質(zhì)酸修飾的納米姜黃素[31]，在胰腺癌細胞中可完全發(fā)揮姜黃素的活性，包括誘導(dǎo)凋亡，阻斷NF-κB活性，前炎癥因子表達減少，擴大了臨床應(yīng)用領(lǐng)域。

2.1.2 蛋白介導(dǎo)的主動靶向載體材料

抗體、生長因子、轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，Tf）和乳鐵蛋白（Lactoferrin，Lf）這些不同類型的蛋白現(xiàn)均被廣泛用于修飾的納米載體材料中，作為一種主動靶向的組分。轉(zhuǎn)鐵蛋白又稱運鐵蛋白，是一種重要的單鏈非血紅素結(jié)合鐵的β球蛋白，可以靶向于惡性腫瘤細胞或血腦屏障內(nèi)皮細胞表面過度表達的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，具有一定的腫瘤精準(zhǔn)定位功能。

Mulik[32]等制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的姜黃素固體脂質(zhì)納米粒，實驗結(jié)果表明Tf-C-SLN增強了姜黃素抑制乳腺癌細胞（MCF-7）活性的能力。Sahoo[33]等采用轉(zhuǎn)鐵蛋白制備成NPs-Tf納米粒，然后將紫杉醇（Taxol，Tx）搭載在NPs-Tf的表面制備了Tx-NPs-Tf，采用人前列腺癌細胞和前列腺大鼠模型來檢測Tx-NPs-Tf的抗癌活性，Tx-NPs-Tf納米粒的IC50降低了5倍。

2.1.3 小分子介導(dǎo)的主動靶向載體材料

葉酸（FA）、生物素（Biotin）等小分子物質(zhì)具有無毒、價廉、易修飾、無免疫原性的特點，在腫瘤化療作為一種常用的靶向配體，葉酸在靶向載體系統(tǒng)中應(yīng)用尤為廣泛。

有文獻報道[34]將葉酸修飾于紫杉醇的PLGA納米粒表面，藥物在腫瘤部位的蓄積顯著增強并表現(xiàn)出最優(yōu)的抗腫瘤活性。Wang等[35]合成了新的殼聚糖衍生物半乳糖基化殼聚糖（GC），利用離子交聯(lián)法制備了半乳糖去甲斑蝥素納米粒，并評價了半乳糖去甲斑蝥素納米粒對肝癌細胞系SMMC-7721和HepG2的體外細胞攝取和細胞毒性，實驗結(jié)果表明該納米粒子對肝癌細胞具有特異的靶向性，在小鼠體內(nèi)的抑瘤效果更好。

3 物理化學(xué)靶向型中藥納米給藥系統(tǒng)

物理化學(xué)靶向是指將pH敏感、熱敏、磁性、超聲波響應(yīng)、紅外線響應(yīng)、電磁波響應(yīng)等材料結(jié)合到納米粒表面使納米粒能響應(yīng)體內(nèi)外各種刺激（如pH、溫度、外加磁場、超聲波、紅外線、電磁輻射），使藥物直接定位于靶區(qū)。其中pH敏感型以及溫度敏感型是目前研究較廣、成果較多、成果轉(zhuǎn)化較易的一種靶向策略。下文將對具體的靶向策略進行分類綜述。

3.1 pH敏感型納米給藥系統(tǒng)

pH敏感聚合物膠束以其粒徑小、載藥量高、可控釋藥等優(yōu)勢近年來受到廣泛關(guān)注。對于口服給藥途徑來說，藥物需要經(jīng)過強酸性的胃部環(huán)境（pH 1.3-2.5）到達中性至弱堿性的腸道環(huán)境中（pH 5.1-7.8），利用pH變化規(guī)律，可以合理設(shè)計pH敏感性聚合物膠束包載藥物，形成合適的納米給藥系統(tǒng)。對于靜脈給藥途徑來說，血液和組織為中性至弱堿性的環(huán)境（pH 7.23），而腫瘤組織成弱酸性環(huán)境（pH約6.0-7.0）[36]，針對腫瘤微環(huán)境的特殊性可利用pH敏感聚合物膠束達到將抗腫瘤藥物靶向遞送至腫瘤組織后得以釋放。

Tang等[37]采用雙pH敏感膠束（DPM）包載紫杉醇（PTX），DPM具有pH敏感核心，在酸性條件下可裂解成陰離子殼和聚乙二醇（PEG）。藥物在腫瘤組織的弱酸性環(huán)境中，可以去除陰離子殼，體現(xiàn)為更有效的細胞攝取。同時，pH敏感性核心賦予DPM在內(nèi)切/溶酶體中快速的藥物釋放性質(zhì)。對腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移的抑制率分別達到77.7%和88.3%，未見明顯毒性。實驗結(jié)果表明，DPM有望用于有效治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

3.2 溫度敏感型納米給藥系統(tǒng)

腫瘤組織的微環(huán)境存在著局部溫度較高的特點，觸發(fā)式釋藥方式主要是利用外源性的加熱、超聲或激光刺激等因素，借助于腫瘤組織微環(huán)境的特點可以合理設(shè)計合適的溫度敏感性聚合物膠束包載藥物，達到更好的治療效果。

有文獻報道[38]以采用姜黃素為主藥、泊洛沙姆407作為基質(zhì)，制備得到了姜黃素溫敏凝膠，采用小鼠腹水型肝癌高淋巴道轉(zhuǎn)移細胞株（HCA-F）制備小鼠肝癌實體瘤模型。通過瘤內(nèi)注射姜黃素溫敏凝膠的方式給藥，觀測了小鼠腫瘤的生長情況。實驗結(jié)果表明給予姜黃素溫敏凝膠的實驗組，小鼠腫瘤體積增長程度顯著減小同時腫瘤質(zhì)量明顯減輕，抑瘤率最終達到了54.87%。

4 仿生型中藥納米給藥系統(tǒng)

仿生型藥物遞送系統(tǒng)以天然微粒載體為基礎(chǔ)，具有良好的靶向性和低免疫原性，是近年來興起的一種極具發(fā)展?jié)摿Φ乃幬镞f送系統(tǒng)。目前研究熱點主要集中在哺乳動物細胞（紅細胞）、內(nèi)源性蛋白、外泌體相關(guān)方向的一系列靶向策略。下面將對具體的靶向策略進行重點分類綜述。

4.1 哺乳動物細胞的納米給藥系統(tǒng)

近年來的研究表明，將人體紅細胞膜包覆于納米粒的外部即可使納米粒表面攜帶內(nèi)源性細胞膜相應(yīng)蛋白的目的，從而偽裝成內(nèi)源性的物質(zhì)，達到有效延長血液循環(huán)時間的目的[39]。另有文獻報道，采用血小板膜包裹的PLGA納米?？梢杂行颖苊庖呦到y(tǒng)的清除，在體內(nèi)實現(xiàn)長循環(huán)的基礎(chǔ)上還能發(fā)揮血小板的自然屬性治療細菌感染以及修復(fù)受損血管[40]。此類納米粒表面表達了腫瘤細胞膜的抗原，在激活機體的免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細胞的同時，也可以將藥物靶向傳遞至與之具有同源性的腫瘤細胞中以達到更好的治療效果[41]。

4.2 內(nèi)源性蛋白的納米給藥系統(tǒng)

脂蛋白是人體中天然的脂質(zhì)運送載體，具有良好的體內(nèi)生物相容性與安全性，同時具有天然的生物靶向性。目前的研究主要集中在以低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、載脂蛋白和高膽固醇脂質(zhì)劑（LDE）及他們的重組修飾產(chǎn)物。HDL具有逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運，保護心血管的功能，同時可以抗炎、抗氧化[42]。HDL受體-清道夫受體(Scavenger receptor type B1 receptor)介導(dǎo)的通路能有效將藥物轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)，擬HDL納米載體能有效與HDL受體-清道夫受體結(jié)合，通過脂筏/小窩體通路將所運載的藥物直接轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)[43]。近年來基于HDL的研究眾多[44-50]，這些研究均表明基于HDL構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)可以取得良好的效果。Yang[51]等和Zheng[52]等分別通過實驗驗證了基于HDL及HDL受體-清道夫受體通路構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)適合抗腫瘤藥物的研究。Liu等[53]采用新型抗腫瘤中藥活性成分藤黃酸（GA）制備得到rHDL/GA納米復(fù)合物，有效改善藤黃酸（GA）在水中的溶解度，并表現(xiàn)出了較強的體外細胞毒性。

LDL是在血漿中含量最高的脂蛋白，具有天然的腫瘤靶向性，例如結(jié)腸癌細胞、腎上腺癌細胞、白血病細胞上均有LDL受體表達的增加。Khumsupan[54]等采用E.coli表達分離并純化了具有N-殘基末端的apoE3，采用二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）制備了載姜黃素的重組HDL，載體能與LDL受體有效結(jié)合。Huntosova等[55]采用葡聚糖（Dextran）制備了包載了金絲桃素（Hyp）的LDL納米粒，有效降低了Hyp進入體內(nèi)后與血液中其他蛋白質(zhì)結(jié)合，并經(jīng)過LDL受體（LDLR）通路介導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤細胞U87對LDL納米粒的內(nèi)吞作用，完成Hyp的胞內(nèi)的遞送。

LDE的組成與LDL的脂類部分相似，LDE載體外部本身并不包覆蛋白，但是進入血液循環(huán)后可以從血液中的脂蛋白上獲得apoE，由于LDL受體可以識別apoE，因此LDE可以通過LDL受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)吞途徑被特異性的攝取。Kretzer[56]等和Kong[57]等通過研究證實高膽固醇脂質(zhì)劑同樣是構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)的優(yōu)良載體。

4.3 外泌體相關(guān)的納米給藥系統(tǒng)

外泌體含有多種特異性蛋白，這些蛋白可以作為不同細胞表面受體的配體，結(jié)合到靶細胞的表面，從而在不同細胞間傳遞信號，發(fā)揮介導(dǎo)細胞間信息的功能。將藥物載入外泌體用來構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)，可以獲得生物靶向性。

Sun[58]等將姜黃素載入EL-4衍生的外泌體構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)，通過實驗驗證其抗腫瘤活性增強。Samir[59]等將含有姜黃素的外泌體經(jīng)口服或者腹腔注射的方式給藥，實驗結(jié)果表明含有姜黃素的外泌體在增加姜黃素的抗感染活性的同時，還可以同時用于注射內(nèi)毒素小鼠引起的感染性休克的搶救。

5 結(jié)語與討論

得益于高分子化學(xué)的不斷發(fā)展，藥劑學(xué)、藥理學(xué)、物理化學(xué)等學(xué)科的不斷交叉融合，納米給藥系統(tǒng)近年來發(fā)展勢頭十分迅猛，國內(nèi)外均有一定數(shù)量的納米制劑進入臨床應(yīng)用。但是，中藥納米制劑的發(fā)展整體滯后，無論從劑型的功能化、實用化均處于起步階段。更值得注意地是，包埋的抗腫瘤藥物多屬于中藥單體，造成了既比不上西藥納米制劑的抗腫瘤效果，也體現(xiàn)不了中藥抗腫瘤特色的尷尬局面。而多組分中藥納米給藥系統(tǒng)的研究亦面臨著種種困難：多組分共載技術(shù)是否可靠、多組分的物質(zhì)基礎(chǔ)是否明晰、多組分的組合方式是否科學(xué)、多組分的體內(nèi)命運如何追蹤和預(yù)測等。我們基于本課題組和國內(nèi)外已取得的研究成果提出3點見解：1、堅持學(xué)科交叉發(fā)展，善于挖掘和理解經(jīng)典古方的科學(xué)內(nèi)涵，從藥物分析手段入手結(jié)合藥效學(xué)闡明多組分的物質(zhì)基礎(chǔ)，借助藥劑學(xué)的構(gòu)建手段開發(fā)適合中藥多組分的納米劑型，同時積極跟蹤植物化學(xué)領(lǐng)域的最新成果，尋找高效價的中藥成分/組分，集眾家之所長，發(fā)展具有中醫(yī)藥特色的納米新劑型；2、堅持中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，摒棄一味模仿西藥納米制劑的研發(fā)策略，積極探索傳統(tǒng)理論中的“歸經(jīng)”、“君臣佐使”、“藥對”等理論的科學(xué)內(nèi)涵，這將有助于我們開發(fā)出真正意義上的中藥多組分納米給藥系統(tǒng)；3、要有可醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化為導(dǎo)向的意識，在項目設(shè)計之初就需緊跟臨床的需求，使制劑最終能夠轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，服務(wù)于臨床，這也是我們中藥制劑工作者所追求的最終目標(biāo)。

納米技術(shù)在中藥中的運用，對于中醫(yī)藥國際化是一種契機，利用新型納米制劑技術(shù)必然是中藥未來發(fā)展的一個重要方向，我們應(yīng)該站在中醫(yī)藥理論與實踐和西藥納米藥劑學(xué)兩個巨人的肩膀上，不斷解放思想，開拓研究思路，為中藥納米給藥系統(tǒng)的發(fā)展不斷添磚加瓦。

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