趙德春

摘 要：目的：通過藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究實驗，對新型利伐沙班的藥品質(zhì)量進(jìn)行研究，確定控制其質(zhì)量的方法。方法：借助標(biāo)準(zhǔn)的含量測定方法，來測定出利伐沙班的有效成分的含量，并對其加以驗證，應(yīng)用批分析的方法進(jìn)一步檢測，分別對藥品的加速穩(wěn)定性以及光穩(wěn)定性進(jìn)行考察，提出控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法。結(jié)果：借助穩(wěn)定性試驗可以確定利伐沙班藥品的復(fù)試時間為36個月。結(jié)論：本次實驗選用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測方法比較可靠，藥品的原有成分沒有出現(xiàn)過多的變動，藥品之中的雜質(zhì)含量也被被有效控制。

關(guān)鍵詞：三類新藥；利伐沙班；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；控制方法

抗凝型的藥品對于預(yù)防一些疾病具有比較好的效果，作為比較常見的抗凝物藥品，利伐沙班藥品不僅僅能夠?qū)ρ愋偷募膊∑鸬揭欢ǖ念A(yù)防效果，同時還可以治療一些輕微的血栓性疾病，在對患者的膝關(guān)節(jié)以及髖關(guān)節(jié)進(jìn)行置換的時候，也會應(yīng)用到利伐沙班這種抑制劑，主要會被應(yīng)用到手術(shù)之后的環(huán)節(jié)，利伐沙班藥品的應(yīng)用極為廣泛，除了以上功能之外，還可以有效幫助患者避免冠脈綜合癥多次復(fù)發(fā)。為了提升利伐沙班的藥用價值，我國的藥品研究人員始終都沒有停止對利伐沙班的研究工作，借助利伐沙班來對全新的抗凝藥品進(jìn)行開發(fā)，在完成合成利伐沙班的工作之后，藥品研究人員會對該藥物的質(zhì)量進(jìn)行檢測，應(yīng)用的都是科學(xué)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，本文提出一種控制利伐沙班的質(zhì)量的方法，并對其加以檢測，現(xiàn)有實驗過程如下：

1 材料與方法

1.1 一般材料

本次實驗選擇的一般材料是利伐沙班藥品與常規(guī)測定儀器以及常規(guī)實驗檢測材料，同時應(yīng)用了對照性藥品。

1.2 方法

利伐沙班的結(jié)構(gòu)根據(jù)其合成路線、試驗分析以及IR，UV-VIS，H-NMR，C-NMR和MS多種波譜分析數(shù)據(jù)確立的。此外，還進(jìn)行了元素分析。

在合成藥品的過程中，藥物內(nèi)部會出現(xiàn)一些雜質(zhì)，在控制藥品質(zhì)量的過程中，研究人員必須要將三種含量比較多的雜質(zhì)控制好，這些雜質(zhì)都屬于在合成過程中出現(xiàn)的副產(chǎn)物。

設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)以及檢測方法能確保藥物的規(guī)格、質(zhì)量、鑒別和純度。使用兩種獨立的方法進(jìn)行鑒別試驗：HPLC的保留時間與對照品一致，IR 光譜圖與對照品一致。對存在的晶型I采用拉曼光譜法進(jìn)行確認(rèn)，供試品的光譜圖應(yīng)與晶型I 對照品的拉曼光譜圖一致。含量測定，鑒別（HPLC）和各種有機(jī)雜質(zhì)均由反相HPLC法進(jìn)行梯度洗脫測定。該方法的性能保障通過系統(tǒng)適用性試驗進(jìn)行。微粉化利伐沙班的粒度測定采用濕法進(jìn)行。

對用于利伐沙班以及微粉化利伐沙班含量，有機(jī)雜質(zhì)，光學(xué)異構(gòu)體純度，殘留溶劑，粒度分布以及晶型I（拉曼光譜法）的檢驗方法均進(jìn)行了驗證。試驗方法均按照ICH 指導(dǎo)原則中關(guān)于分析方法驗證的規(guī)定進(jìn)行。

利伐沙班對照品為一批放行批次，沒有進(jìn)一步純化。批號為R-3007 的利伐沙班對照品的鑒別和結(jié)構(gòu)通過紅外光譜，ICP-OES，IC和HPLC 法進(jìn)行確認(rèn)，同時還進(jìn)行了水份以及殘留溶劑檢查。

按照ICH Q1B指導(dǎo)原則，用氙燈照射利伐沙班固體，未觀察到光降解產(chǎn)物，說明固體利伐沙班在光照條件下是穩(wěn)定的。利伐沙班溶液在光照下可觀察到有輕微的降解。該溶液在光照下敏感，因此在使用時應(yīng)注意避光。

采用擬定的試驗方法和標(biāo)準(zhǔn)對這些批號所有的指示穩(wěn)定性的參數(shù)進(jìn)行了測定，包括性狀（材料，顏色），溶液的顏色，多晶型，粒度分布，異構(gòu)體純度，有機(jī)雜質(zhì)，含量測定和水分。

2 結(jié)果

分子式以及相對分子量通過元素分析和質(zhì)譜分析得到證實。單晶X-衍射結(jié)構(gòu)分析確證了絕對構(gòu)型，數(shù)據(jù)顯示利伐沙班的手性中心為S構(gòu)型。根據(jù)X-射線的結(jié)構(gòu)分析，計算其理論衍射圖，圖譜與晶型I的粉末衍射一致。所有數(shù)據(jù)與化學(xué)結(jié)構(gòu)式均一致。驗證結(jié)果顯示檢驗方法適用于含量測定和單一雜質(zhì)檢測，方法有效。按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，檢驗結(jié)果均符合，表明各批次樣品質(zhì)量一致性。

該批伐沙班對照品的試驗結(jié)果見表1。

根據(jù)穩(wěn)定性試驗的結(jié)果，利伐沙班復(fù)試期擬定為36個月。

3 討論

利伐沙班藥品是我國當(dāng)前藥品市場之中推廣的一種新型抗凝型藥物，之所以需要用利伐沙班來對過去使用傳統(tǒng)類型的抗凝藥物加以取代，除了受到利伐沙班藥品具有的新藥性的影響之外，還因為這種全新的具有抗凝性的藥品具有以下優(yōu)勢，其藥效的起效時間極快，因此患者可以根據(jù)藥效適當(dāng)?shù)販p少口服該藥品的次數(shù)，每次服用的時候，需要保持固定的劑量，不需要醫(yī)療人員多次調(diào)整劑量，操作比較簡單。由于該藥品產(chǎn)生的副作用比較小，因此對于患者的限制也比較小，利伐沙班藥品不會受到過多的非適應(yīng)癥的影響。其還可以充分利用人體內(nèi)的生物，具有比其他抗生素以及消炎藥更為穩(wěn)定的藥品性能，對于一般的血栓類型的疾病都可以起到一定的治療效果，可以使患者承受比較低的服用風(fēng)險，屬于安全型的抗凝藥物。

本文主要針對利伐沙班藥品被合成之后的藥品質(zhì)量進(jìn)行了檢定，重點在于對該藥品具有的理化性質(zhì)進(jìn)行研究，借助對于利伐沙班藥品的多種理化特性的了解，完成控制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方案的制定工作，抗凝藥物具有的多種特性都會對藥物的整體質(zhì)量產(chǎn)生影響，因此必須要借助一定的質(zhì)量控制方法來對藥品的質(zhì)量進(jìn)行控制，如果利伐沙班藥品的質(zhì)量不達(dá)標(biāo)，其證明使用的合成方法是不可取的。而借助實驗數(shù)據(jù)可以了解到，本文提出的控制藥物質(zhì)量的方法極為可靠，尤其可以有效控制內(nèi)部雜質(zhì)的含量。

從抗凝藥物共有的作用機(jī)制來看，其一般會對維生素K產(chǎn)生抑制效果，抑制這種維生素K主要為了阻礙人體內(nèi)的具有依賴性的凝血因子出現(xiàn)活化的傾向，進(jìn)一步抑制凝血，而本文的研究對象利伐沙班藥品擁有的作用機(jī)制有所不同，其主要是對Xa可以起到較好的抑制效果，其市場前景也相對廣闊。

在選擇藥品質(zhì)量檢測方法的時候，檢測人員要盡量選擇具有高靈敏度的方法，以便于實現(xiàn)精準(zhǔn)檢測的需要，關(guān)于利伐沙班藥品的研究工作還需要持續(xù)下，雖然實驗已經(jīng)可以證明本次選用的控制藥物質(zhì)量的方法是可行的，同時也極為可靠，但是仍舊存在一些削弱控制效果的藝術(shù)，在后續(xù)的研究中還需要提升質(zhì)量控制方法的穩(wěn)定性。

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