簡秋萍，蘇麗君，姜世成，鄭興惠

(遵義市第一人民醫(yī)院，貴州遵義 563000)

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(PPHN)是通過多種因素引起的臨床綜合征[1]。目前，藥物治療是肺動(dòng)脈高壓患兒的主要治療方式，但是PPHN的病因復(fù)雜，僅依靠藥物治療往往效果不理想，且容易出現(xiàn)并發(fā)癥[2]。具有指導(dǎo)性意義的治療方式往往是通過糾正一些對PPHN有潛在影響的疾病，比如胎糞吸入綜合征(MAS)、新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)、窒息、低血糖、紅細(xì)胞增多癥，及改善組織氧合功能等。一氧化氮(NO)是具有較高選擇性的血管擴(kuò)張劑，在我國臨床已應(yīng)用20多年，對肺動(dòng)脈高壓治療有較好的療效，但是其不能持續(xù)改善患兒的氧合功能。其原因可能是NO在血管內(nèi)的半衰期較短，首次進(jìn)入肺部可有較高濃度發(fā)揮作用，而隨著血液流出肺部，大部分出現(xiàn)降解并失去生理活性[3]。小劑量[2～5 μg/(kg·min)]多巴胺以及多巴酚丁胺具有提升循環(huán)系統(tǒng)血壓，擴(kuò)張肺、腎血管，增加血流量的作用，目前對于NO聯(lián)合小劑量多巴胺以及多巴酚丁胺治療PPHN的研究較少。本研究探討了NO吸入聯(lián)合小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注治療PPHN的臨床療效，并與NO吸入單獨(dú)用藥相比?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇遵義市第一人民醫(yī)院2015年1月～2017年2月收治的70例PPHN患兒，其中男32例、女38例，胎齡37.2～41.1(38.6±2.1)周。PPHN診斷按照《新生兒急救學(xué)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，同時(shí)排除先天性心臟畸形、先天性肺畸形、先天性膈畸形及父母不同意的患兒。將所有患兒隨機(jī)分為對照組和觀察組各35例。觀察組男17例、女18例，出生時(shí)間(20.2±12.5)h，體質(zhì)量(2.7±1.1)kg，發(fā)病原因?yàn)镸AS 12例、RDS 10例、宮內(nèi)感染性肺炎13例。對照組男15例、女20例，出生時(shí)間(20.0±12.9)h，體質(zhì)量(2.6±1.0)kg，發(fā)病原因?yàn)樘AS 13例、RDS 9例、宮內(nèi)感染性肺炎13例。兩組一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本方案已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患兒入院后均進(jìn)行常規(guī)治療，如機(jī)械通氣、維持電解質(zhì)及酸堿平衡、抗感染治療。對照組患兒同時(shí)給予NO吸入，從5 ppm開始，根據(jù)患兒病情可逐漸增加至20 ppm(該劑量不超過4 h)，治療3 d；觀察組在對照組給藥的基礎(chǔ)上，第1天給予鹽酸多巴胺以及多巴酚丁胺注射液5 μg/(kg·min)靜脈滴注24 h。

1.3 療效判斷與血?dú)夥治龇椒?治療后第4天比較兩組臨床療效及血?dú)夥治鲋笜?biāo)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后，患兒各生理指標(biāo)在正常范圍內(nèi)，臨床表現(xiàn)明顯緩解，血?dú)庵笜?biāo)得到明顯改善為顯效；與治療前相比各生理指標(biāo)下降到50%之下，臨床一般體征有所改善，如氣促、呻吟及青紫等為有效；與治療前相比各生理指標(biāo)下降幅度<50%，臨床體征、癥狀和相關(guān)指標(biāo)無顯著性差異為無效。以治療后(顯效+有效)/各組總例數(shù)計(jì)算總有效率。血?dú)夥治鱿嚓P(guān)指標(biāo)包括血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后療效比較 觀察組治療后顯效16例、有效14例、無效5例，總有效率92.0%；對照組顯效13例、有效8例、無效14例，總有效率60.0%；兩組總有效率比較P<0.05。

2.2 兩組治療前后PaO2、SaO2、PaCO2比較 見表1。

表1 兩組治療前后PaO2、SaO2、PaCO2比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

3 討論

PPHN是一種常見的新生兒危重癥，且高發(fā)于足月兒或過期產(chǎn)兒[5]。新生兒出生后缺氧導(dǎo)致肺部血管發(fā)生病變，不能進(jìn)行正常的循環(huán)轉(zhuǎn)換，心房動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，可直接導(dǎo)致右心房進(jìn)行性衰竭，從而出現(xiàn)低氧血癥；低氧性肺血管收縮是肺血管固有的一種穩(wěn)態(tài)機(jī)制[6]。PPHN患兒中肺血管收縮、血管增殖和重塑又可進(jìn)一步加重肺動(dòng)脈高壓。目前引起肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制還不明確，大部分研究認(rèn)為缺氧導(dǎo)致的肺血管收縮及炎性因子的激活起主要作用。分子生物學(xué)機(jī)制認(rèn)為，其發(fā)生與多種信號分子和血管活性物質(zhì)有關(guān)；研究表明，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性降低及NO合成減少在PPHN的發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[7]。

NO是一種高度選擇性的內(nèi)皮血管擴(kuò)張因子，有著較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用[8]。研究[9]表明，急性缺氧可使內(nèi)源性NO減少，肺血管舒張作用降低；而慢性缺氧時(shí)內(nèi)源性NO將持續(xù)降低，導(dǎo)致肺血管組織產(chǎn)生變化，內(nèi)皮增厚，從而造成慢性肺動(dòng)脈高壓。有報(bào)道[10]認(rèn)為，吸入NO治療PPHN患兒時(shí)，能夠選擇性降低肺動(dòng)脈壓，且不影響體循環(huán)血壓。NO吸入治療在大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究中具有代表性，也是目前惟一被FDA所批準(zhǔn)的特殊的嬰幼兒肺血管擴(kuò)張療法[11]。本研究顯示，對照組患兒吸入NO后，臨床療效總有效率60.0%，PaO2、PaCO2、SaO2血?dú)庵笜?biāo)較治療前均有明顯改善，這與已有研究結(jié)果相一致。

多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，同時(shí)也是去甲腎上腺素的前體物質(zhì)[12]。多巴胺具有α、β兩種受體激動(dòng)效果，作用功效與其用量緊密相關(guān)，10～20 μg/(kg·min)時(shí)，主要作用是α受體激動(dòng)效應(yīng)，可使血管收縮；5～9 μg/(kg·min)時(shí)β受體激動(dòng)占主導(dǎo)；而2～5 μg/(kg·min)時(shí)，可擴(kuò)張肺、腎血管，增加血流量，擴(kuò)張小血管，降低血管阻力，改善血流循環(huán)，降低缺氧導(dǎo)致的器官損傷[13～15]。霍汝亞寒等[12]研究表明，多巴胺在改善肺動(dòng)脈高壓、降低血液黏稠度方面作用明顯。多巴酚丁胺主要激動(dòng)β1受體發(fā)揮正性肌力作用，可提高心臟指數(shù)、增加心搏出量。目前對于PPHN的聯(lián)合用藥研究中，對NO與西地那非、NO與伊洛前列素的研究資料較多，而NO聯(lián)合小劑量多巴胺、多巴酚丁胺治療PPHN少有研究。本研究結(jié)果顯示，與對照組治療后相比，觀察組臨床總有效率高，PaO2、SaO2升高，PaCO2降低?？梢奛O吸入聯(lián)合小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注治療PPHN臨床效果優(yōu)于NO吸入單獨(dú)治療。然而，多巴胺高劑量的收縮血管作用應(yīng)引起高度重視，在實(shí)際臨床應(yīng)用中應(yīng)持續(xù)監(jiān)測患兒相關(guān)指標(biāo)，防止病情加重。

綜上所述，NO吸入聯(lián)合小劑量多巴胺、多巴酚丁胺靜脈滴注治療PPHN可有效緩解患兒臨床癥狀和體征，提高氧合水平，改善血?dú)庵笜?biāo)及肺循環(huán)功能。

[1] Abman SH. Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn[J]. Neonatology, 2007,91(4):283-290.

[2] 高麗艷,高飛.硫酸鎂聯(lián)合呼吸機(jī)機(jī)械通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓35例[J].中國藥業(yè),2013,22(A02):63-64.

[3] 葛振香,劉曉聰,葉煥霞.吸入伊洛前列素和一氧化氮治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的療效及護(hù)理對策[J].中國藥業(yè),2015，24(1):23-25.

[4] 張家驤,魏克倫,薛辛東.新生兒急救學(xué)[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2006：459.

[5] 吳耀勛.西地那非聯(lián)合一氧化氮吸入治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的臨床效果分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2017,33(3):65-66.

[6] Dunham-Snary KJ, Wu D, Sykes EA, et al. Hypoxic pulmonary vasoconstriction: from molecular mechanisms to medicine[J]. Chest, 2017,151(1):181-192.

[7] 顧虹.新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓診療新進(jìn)展[J].心肺血管病雜志,2015,34(11):836-838.

[8] 陳愛萍,李志飛.西地那非聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的療效[J].中國婦幼健康研究,2015，26(4):727-728.

[9] 韓軍,魯繼榮,劉英.硫酸鎂與一氧化氮治療新生兒肺動(dòng)脈高壓臨床療效比較[J].中國婦幼保健,2009,24(7):935-936.

[10] 王樂男,張崢,買春芳.西地那非聯(lián)合一氧化氮吸入治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的臨床觀察[J].中國藥房,2016,27(20):2844-2846.

[11] Lakshminrusimha S, Mathew B, Leach CL. Pharmacologic strategies in neonatal pulmonary hypertension other than nitric oxide[J]. Semin Perinatol, 2016,40(3):160-173.

[12] 霍汝亞寒,陳晶,劉恒.多巴胺對新生兒肺動(dòng)脈高壓患兒血漿BNP的影響及臨床療效研究[J].臨床肺科雜志,2016,21(7):1207-1209.

[13] Choudhary M, Meena MK, Chhangani N, et al. To study prevalence of persistent pulmonary hypertension in newborn with meconium aspiration syndrome in western Rajasthan, India: a prospective observational study[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016,29(2):324-327.

[14] Vakrilova L. Pulmonary hypertension of the newborn - mechanisms of failed circulatory adaptation after birth, clinical presentation and diagnosis[J]. Akush Ginekol (Sofiia), 2014,53(3):34-40.

[15] 郭琳.西地那非治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓療效觀察[J].四川醫(yī)學(xué),2014,35(9):1195-1197.