石凌峰 綜述，胡 淵，倪銀星 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌疾病中心 401120)

鈉-碘同向轉(zhuǎn)運體(NIS)在全身多種組織中均有表達(dá)且發(fā)揮作用，如NIS凝聚碘離子(I-)，通過測量唾液/血漿比例可用于診斷新生兒碘轉(zhuǎn)運缺陷[1]；NIS可釋放I-到胃液，具有保護(hù)和殺菌功能[2]；消化道轉(zhuǎn)移癌患者NIS表達(dá)下降，提示NIS可作為腫瘤標(biāo)記物[3]；約57%絕經(jīng)后、60%不孕、20%育齡期女性子宮內(nèi)膜和部分卵巢中也有NIS表達(dá)[4]。在甲狀腺中，NIS主要在甲狀腺濾泡細(xì)胞上皮表達(dá)，對甲狀腺激素合成、甲狀腺疾病的預(yù)測及治療均有重要價值，本文就NIS在甲狀腺疾病的作用進(jìn)行綜述。

1 NIS的基因表達(dá)調(diào)控

NIS是Na+/I-同向轉(zhuǎn)運漿膜糖蛋白，由細(xì)胞膜上Na+/K+泵形成的Na+梯度為驅(qū)動力，從血漿中主動轉(zhuǎn)運I-。1996年，DAI等[5]研究得知人NIS基因位于第19對染色體的19P12-13.2，為包含15個外顯子、編碼643個氨基酸、相對分子質(zhì)量為(70～90)×103的糖蛋白。NIS屬于碘依賴轉(zhuǎn)運體家族5A，是一種含13個跨膜區(qū)域的膜蛋白，有3個N鏈接的糖基化位點[6]。其可以轉(zhuǎn)運I-和其他離子半徑與I-相似的單價陰離子，如高氯酸鹽(ClO4-)，硫氰酸鹽(SCN-)和硝酸鹽(NO3-)[7]。見圖1。

圖1 NIS結(jié)構(gòu)簡介

可溶性載質(zhì)轉(zhuǎn)運家族5A5(solute carrier family 5A5，SLC5A5)基因編碼NIS，其上游為上游增強子區(qū)域(NUE)，包含如TTF1，PAX8和CRE等元件，與人NIS近端啟動子共同決定人NIS基因的轉(zhuǎn)錄[8]。致癌基因激活將致細(xì)胞丟失或減少NIS表達(dá)，降低攝碘功能。這種改變的經(jīng)典通路包括RAS-RAF-MAPK(簡稱MAPK通路)和PI3K-Akt-mTOR(簡稱mTOR通路)異常激活。MAPK通路介導(dǎo)細(xì)胞增殖周期、細(xì)胞生存和腫瘤發(fā)生。在甲狀腺癌，常見的BRAFV600E突變[9]，可能通過促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子激活SMADs損害PAX8[10]，抑制NIS的表達(dá)。mTOR通路則與濾泡狀甲狀腺癌發(fā)生及其轉(zhuǎn)移性和侵襲性密切相關(guān)[11]。抑制mTOR通路可通過增強甲狀腺癌細(xì)胞TTF1表達(dá)而增加NIS表達(dá)[12]。此外，有研究對鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞使用AICAR，即AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)激活劑，細(xì)胞的NIS表達(dá)和攝碘能力明顯抑制；繼續(xù)使用Compound C(AMPK拮抗劑)可解除抑制效應(yīng)，表明AMPK可能參與NIS調(diào)節(jié)。隨后，ABDULRAHMAN等[13]進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)AMPK可能通過影響CRE元件轉(zhuǎn)錄活性而調(diào)節(jié)NIS表達(dá)和攝碘率。見圖2。

圖2 SLC5A5轉(zhuǎn)錄受近側(cè)啟動子及上游NUE共同調(diào)節(jié)

微小RNA(miRNA，miR)也參與NIS調(diào)節(jié)。國際癌癥和腫瘤基因圖譜計劃(TCGA)多平臺分析496例乳頭狀甲狀腺癌(PTC)標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)一些miR與低分化腫瘤有關(guān)[14]。EIZAGUIRRE等[15]發(fā)現(xiàn)PTC標(biāo)本中miR-146b-5p和miR-146b-3p明顯下調(diào)，這兩個miR分別作用54個基因和66個基因(圖3)，其中包括PAX8、SLC5A5、DEHAL1和DIO2。而SLC5A5、DEHAL1和DIO2是PAX8的下游目標(biāo)[16]，提示miR-146b可能組成一個前反饋通過直接和間接機制控制基因表達(dá)。EIZAGUIRRE等[15]在鼠甲狀腺細(xì)胞中沉默PAX8，發(fā)現(xiàn)miR-146b水平明顯下降；同時也觀察到miR-146b過度表達(dá)導(dǎo)致平均約30%的PAX8活性下降，說明PAX8通過誘導(dǎo)抑制物(miR-146b)限制自己的活性而形成一個負(fù)性前反饋，并得出結(jié)果證實miR-146b-3p結(jié)合在NIS 3′UTR的3-9位點直接抑制NIS表達(dá)(圖4)。最近的實驗也顯示在鼠正常甲狀腺細(xì)胞中miR-339也介導(dǎo)NIS表達(dá)[17]。說明miR可能參與甲狀腺腫瘤NIS的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，而正常甲狀腺細(xì)胞中的NIS調(diào)節(jié)尚待研究。

圖3 miR調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)

圖4 miR-146b調(diào)節(jié)NIS表達(dá)

染色質(zhì)結(jié)構(gòu)也調(diào)節(jié)NIS基因活性。LAVARONE等[18]用多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制劑PJ34處理甲狀腺TPC1、BCPAP細(xì)胞株(均來自乳頭狀癌)、FRO細(xì)胞株(來自人未分化型癌)及WRO細(xì)胞株(來自濾泡性癌)。在使用PJ34 60 μmol/L治療72 h后，上述所有細(xì)胞生存能力均下降，NIS mRNA均增加，TPC1和BCPAP細(xì)胞株碘攝取顯著增加。對TPC1細(xì)胞株行ChiP分析發(fā)現(xiàn)NUE區(qū)H3乙?；皆黾?倍，H3K9K14ac和H3K4me3水平(轉(zhuǎn)錄活性標(biāo)志)增加，H3K27me3水平(轉(zhuǎn)錄抑制活性標(biāo)志)下降，與NIS mRNA增加水平一致，啟動子區(qū)也有類似特征。D′AGOSTINO等[19]用絲裂原細(xì)胞外激酶(mitogen extracellular kinase,MEK)抑制劑U0126(阻斷MAPK通路)和Akt抑制劑B2311(阻斷mTOR通路)處理不同細(xì)胞株，研究結(jié)果顯示NIS啟動子H3K9K14ac和H3K4me3水平降低，H3K27me3升高。盡管兩個實驗結(jié)論有差異(可能與使用的細(xì)胞株不同，與抑制劑使用劑量、時間等也有關(guān))，但總的來說，這些實驗都提示組蛋白的改變可能導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄水平的改變，故而調(diào)節(jié)NIS表達(dá)水平。

2 NIS對妊娠期甲狀腺功能的影響

NIS在甲狀腺濾泡細(xì)胞中的主要作用是轉(zhuǎn)運血漿中I-，但并非特異性，還可以轉(zhuǎn)運其他離子半徑相似的單價陰離子如ClO4-，SCN-和NO3-。美國健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)顯示，幾乎所有尿液標(biāo)本中均檢測到ClO4-、SCN-[20]，所以ClO4-，SCN-又稱NIS的環(huán)境抑制劑，故甲狀腺易通過攝取ClO4-，SCN-等競爭性抑制I-攝取，加之孕婦在孕早期因I-需求量增加、更易受到碘供應(yīng)不足的影響，孕早期甲狀腺激素供應(yīng)不足會增加孕婦妊娠不良結(jié)局和胎兒智力發(fā)育風(fēng)險，因此NIS環(huán)境抑制劑對甲狀腺功能的影響備受關(guān)注。

BLOUNT等[21]調(diào)查2 299例參與2001-2002 NEANES的人群，發(fā)現(xiàn)對于尿碘小于100 μg/L的女性，ClO4-與T4呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與TSH呈正相關(guān)(P=0.001)；對于尿碘大于或等于100 μg女性，ClO4-與TSH呈正相關(guān)(P=0.025)。隨后YANG等[22]從美國SEAD(the Study of Estrogen Activity and Development)研究中選取92例足月妊娠新生兒隨訪至1年，在低尿碘嬰兒中，ClO4-、SCN-、NO3-與尿TSH呈正相關(guān)。HORTON等[23]對比293例16～35歲居住于紐約的平均(12.0±2.8)孕周孕婦，發(fā)現(xiàn)尿ClO4-、SCN-、NO3-的濃度加權(quán)和與TSH的增加顯著相關(guān)，且ClO4-關(guān)系最為密切(權(quán)重為75%)，NO3-最少(權(quán)重為22%)。近期Craig針對2000-2003年,1 880例居住在圣地亞哥的妊娠期女性。這段時間內(nèi)此區(qū)域供應(yīng)水被工業(yè)污染，該人群的尿ClO4-濃度中位數(shù)為6.5 μg/L(約為美國人群的2倍)，分析得出lgClO4-和T4、FT4呈顯著負(fù)相關(guān)，和lgTSH呈顯著正相關(guān)[24]。上述研究均提示，環(huán)境ClO4-等NIS抑制劑的濃度與TSH密切相關(guān)，同時也易受到地區(qū)人群及孕婦碘營養(yǎng)狀況、尿碘水平、環(huán)境NIS抑制劑濃度的影響。

相反的結(jié)論也有報道。Pearce分析2002-2006年居住在加的夫和都靈共22 000例小于16孕周孕婦的尿碘水平(加的夫：117 μg/L，都靈：50 μg/L)、ClO4-、SCN-和血清TSH，F(xiàn)T4關(guān)系，發(fā)現(xiàn)低水平ClO4-暴露沒有影響碘缺乏地區(qū)孕婦甲狀腺功能[25]。LEUNG等[26]分析64例波士頓地區(qū)產(chǎn)婦母乳和尿中碘(尿碘中位數(shù)101.9 μg/L)、ClO4-(中位數(shù)3.1 μg/L)、SCN-以及新生兒血清TSH、FT4相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)環(huán)境的ClO4-、SCN-暴露與新生兒甲狀腺功能無相關(guān)性，文章沒有與產(chǎn)婦甲狀腺功能的比較結(jié)果。研究結(jié)果的差異可能與環(huán)境ClO4-等NIS抑制劑的濃度差異及研究設(shè)計不同有關(guān)。

3 NIS抗體與甲狀腺自身免疫性疾病

1995年RASPE等[27]將1例患有橋本病、自身免疫性胃炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者血清添加到狗甲狀腺細(xì)胞培養(yǎng)皿，即使在1∶1 000稀釋下，該血清都可以抑制TSH誘導(dǎo)的I-攝取。進(jìn)一步試驗發(fā)現(xiàn)有一種通過人甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)大鼠自身免疫的單克隆抗體(可能為NISAb)，可以抑制TSH誘導(dǎo)的I-攝取，于是該學(xué)者提出NIS可能是一種自身抗原。由此開始關(guān)注NISAb在甲狀腺疾病中的作用。

1996年ENDO等[28]用重組鼠NIS蛋白檢測患自身免疫甲狀腺疾病(AITD)患者血清，他發(fā)現(xiàn)84%的Graves病(graves disease，GD)患者和15%的橋本病(hashimoto′s thyroiditis，HT)患者血清能識別該蛋白，Western blot檢測這些lgGs與兔NISAb條帶上的遷移率一致，故ENDO等[28]提出NISAb有可能為一種新的甲狀腺抗體，其重要性是可以預(yù)測AITD。1997年MORRIS等[29]合成人NIS胞外域多肽，與GD、HT患者及健康對照人血清IgG結(jié)合，發(fā)現(xiàn)部分多肽明顯結(jié)合至患者IgG而對照組陰性，也提示NIS可作為AITD中的一種重要自身抗原，并且推斷其抗原表位位于NIS多肽的8、12、13、14 th胞外區(qū)域。AJJAN等[30]在2000年也發(fā)表文章支持這一觀點。他們發(fā)現(xiàn)在39% GD和35%HT患者血清對人NISAb反應(yīng)。上述研究表明NISAb可能用于預(yù)測或診斷AITD。

但是近期的研究卻提示相反的結(jié)果。CHIN等[31]檢測更大標(biāo)本血清(514例)，指出在AITD中，抗體調(diào)節(jié)NIS活性的能力十分罕見。為進(jìn)一步明確，Brix從丹麥雙胞胎注冊機構(gòu)全國范圍內(nèi)篩選出復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)的雙胎進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AITD的個體雖有更高的NISAb(17%vs.0%，P<0.01)表達(dá)，但也只有20%GD和14%HT有NISAb。只有2個病例(均患有GD)有NISAb而沒有甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。在TgAb陽性個體，NISAb占17%。NISAb在3年內(nèi)、3～5年、大于5年診斷GD或者HT的陽性率分別為19%、13%和19%。以上結(jié)果提示NISAb在AITD的發(fā)展中有高特異度但低靈敏度，因此針對NISAb檢測在診斷AITD中沒有幫助，同時該文章也指出可能是個體易感性導(dǎo)致AITD患者血漿中出現(xiàn)NISAb[32]。MULLER等[33]也發(fā)表文章支持這一觀點，他們使用流式細(xì)胞術(shù)檢測血清NISAb結(jié)合轉(zhuǎn)運體，在42例血清中均沒有發(fā)現(xiàn)明顯陽性表達(dá)。

目前的研究尚不足以支持將NISAb作為AITD的判斷依據(jù)，主要原因是NISAb的低靈敏度和對攝碘率抑制的不確定性。初期的陽性實驗比之后的陰性實驗樣本量小，所以可信度受到質(zhì)疑。RASPE等[27]的實驗發(fā)現(xiàn)147例AITD患者的血清標(biāo)本中有1個能抑制狗甲狀腺細(xì)胞碘吸收。這個結(jié)果本身就提示陽性血清在AITD中少見。有研究發(fā)現(xiàn)IgG可以抑制碘攝取，但也發(fā)現(xiàn)約50%的IgG沒有結(jié)合到NIS。因此推測抑制活性部分不是抗體介導(dǎo)或不是由NISAb直接介導(dǎo)[30,34]。綜上所述，目前的研究結(jié)果尚不能支持將NISAb作為AITD的診斷依據(jù)，結(jié)合其是在多種自身免疫病聚集患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，是否與其他自身免疫病有關(guān)，或者與重疊綜合征有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。

4 NIS在甲狀腺癌治療中的作用

1946年，美國批準(zhǔn)放射性碘通過“原子雞尾酒”治療甲狀腺癌[35]，但直到1996年NIS被成功克隆后，治療機制才逐漸清晰，主要為以下兩點：(1)TSH可以促使NIS定位至細(xì)胞膜，如TSH缺乏將導(dǎo)致攝碘能力下降。(2)NIS可以高效地攝取放射性碘和锝-99m(Tc-99m)，可以通過吸收I123、I131、I124、Tc-99m等形成掃描圖像及殺傷細(xì)胞[36]。

放射性碘治療甲狀腺癌的一個重要基礎(chǔ)是需殺滅的甲狀腺細(xì)胞本身表達(dá)NIS。絕大多數(shù)經(jīng)過外科甲狀腺切除后的甲狀腺癌患者需停止T4治療4～5周以便獲得較高TSH濃度，如果在低碘區(qū)域中則可以于48 h內(nèi)接受人重組TSH注射達(dá)到同樣目的，然后再使用30～150 mCiI131消融清除甲狀腺癌術(shù)后殘余癌細(xì)胞和甲狀腺組織。放射性碘治療也用于治療全身核素掃描陰性甲狀腺癌患者，因為殘余的I131活性可能不足以在掃描中顯現(xiàn)出來，但仍能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞衰亡，可通過甲狀腺球蛋白(Tg)水平進(jìn)行監(jiān)測。此外，因為部分腫瘤聚集I131通過β粒子交叉效應(yīng)破壞周圍未分化組織，所以放射性碘治療也用于一些還保留一定分化程度或者可測到血Tg表達(dá)的甲狀腺未分化癌病例[37]。

目前131I治療已成為美國內(nèi)科醫(yī)生常用的治療方式，并且在世界范圍內(nèi)都是治療分化型甲狀腺癌的一個關(guān)鍵手段，它依賴甲狀腺癌細(xì)胞比其他組織更有效地攝取放射性碘。目前已有研究將NIS表達(dá)細(xì)胞移植進(jìn)大鼠，以使用放射性方法治療濾泡狀甲狀腺癌[38]、未分化甲狀腺和甲狀腺髓樣癌[39]或治療非甲狀腺腫瘤如肝癌、前列腺癌、胰腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌等[37]。然而，在一些甲狀腺癌病例中NIS高度表達(dá)但是放射性治療效果卻仍然不佳，這種NIS功能的缺乏原因可能與NIS異常胞內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)。LAN等[17]提出在侵襲性甲狀腺癌HIF1α的抗放射性治療作用是一種β連環(huán)蛋白依賴方法。這個信號可能通過改變NIS的膜定位而不是NIS的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用。他們通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)FTC133細(xì)胞HIF-1α或β連環(huán)蛋白過度表達(dá)改變NIS定位(從細(xì)胞膜到細(xì)胞質(zhì))，使細(xì)胞放射性碘攝取能力明顯下降。盡管具體機制不明，但在FTC細(xì)胞異種移植大鼠中β連環(huán)蛋白水平和NIS細(xì)胞質(zhì)分布數(shù)量正相關(guān)，敲除β連環(huán)蛋白大鼠可以修正這些改變[40]。因此單純放射性碘治療效果不佳可能與NIS定位及功能異常所致，而放射性碘也不僅僅限于甲狀腺癌的治療，甚至可以擴展到非甲狀腺腫瘤的治療。

5 展 望

2010年9月8日中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會宣布甲狀腺疾病目前已成為內(nèi)分泌領(lǐng)域的第二大疾病。據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)IARC2012統(tǒng)計，在我國，甲狀腺癌占在女性惡性腫瘤占第3位、在美國是第5位、韓國是第1位。甲狀腺組織中NIS控制著甲狀腺激素合成的第一步，即碘的攝取。甲狀腺組織去分化常伴有NIS功能的損害，因此NIS的調(diào)控及其功能表達(dá)的研究任重道遠(yuǎn)。本文主要從NIS基因調(diào)控、NIS抗體表達(dá)及NIS相關(guān)的放射性同位素治療為切入點；同時妊娠期甲狀腺疾病患病人數(shù)上升，而我國工業(yè)發(fā)展，可能導(dǎo)致部分影響碘吸收的污染物ClO4-、SCN-、NO3-，即NIS環(huán)境抑制劑增多，影響妊娠期甲狀腺功能。故匯總上述研究，希望引起對NIS關(guān)注。然而，上述研究都還有大量未明之處：(1)NIS環(huán)境抑制劑對甲狀腺功能的影響缺乏多中心大樣本研究。(2)對于NIS基因的調(diào)控大都還處在細(xì)胞水平，人體中表達(dá)NIS的細(xì)胞并不是只有甲狀腺濾泡細(xì)胞，如何精準(zhǔn)定位研究又是一大難題。(3)NIS最終的表達(dá)情況不僅取決于基因調(diào)控，還取決于NIS蛋白能否正常定位，而相關(guān)研究尚顯不足。(4)NIS抗體的研究不十分順利，也許并不是NISAb本身難以表達(dá)，而是與目前檢測手段有關(guān)。上述研究主要針對AITD，既然NIS在全身多處組織表達(dá)，或許NISAb能在其他疾病發(fā)生、發(fā)展起作用?？偟膩碚f，NIS目前所知極為有限，其在甲狀腺疾病中的作用還需要深入研究。

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