任亞方，張煥新，張 靖

(河南省南陽市中心醫(yī)院新生兒科 473000)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是新生兒中一種危害較大的急危重癥，多因圍生期內(nèi)缺氧引起腦血流減少，導(dǎo)致胎兒或新生兒繼發(fā)性腦損傷[1]。新生兒出生后24 h內(nèi)，50%～70%患兒可發(fā)生驚厥，常在24～72 h病情加重甚至死亡，早產(chǎn)兒的發(fā)生率高于足月兒[2-3]?；純旱念A(yù)后常決定于繼發(fā)性損傷的程度，HIE的治療重心在于新生兒的早期干預(yù)及綜合治療，干預(yù)的越早，治療效果改善越顯著。然而目前臨床上尚無治療HIE的特效藥物。重組促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)是一種造血激素，能夠促進(jìn)前體紅細(xì)胞的增殖和分化，常應(yīng)用于防治早產(chǎn)兒貧血及腎性貧血。rhEPO還對缺血或缺氧造成的腦神經(jīng)損傷有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)在腦實(shí)質(zhì)損傷后，應(yīng)用rhEPO進(jìn)行干預(yù)處理，能夠一定程度地改善并恢復(fù)腦實(shí)質(zhì)損傷程度，且有利于視神經(jīng)髓鞘和皮質(zhì)脊髓束的形成[4-5]。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)能夠透過血-腦脊液屏障，對神經(jīng)組織親和性較大，可與神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)損傷后的修復(fù)。本研究在對基礎(chǔ)治療的前提下，觀察rhEPO聯(lián)合GM1治療HIE的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年6月至2015年6月本院收治的80例重度HIE患兒，分為觀察組和對照組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)HIE診斷依據(jù)參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)重度HIE患兒；(3)足月兒；(4)出生后于3 h內(nèi)入院；(5)出生時(shí)體質(zhì)量2 500～4 500 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整者；(2)出院后不配合隨訪或失訪者；(3)患兒監(jiān)護(hù)人拒絕參加本研究者。試驗(yàn)終點(diǎn)共脫落3例，其中觀察組2例，對照組1例。觀察組2例死亡，2例腦癱；對照組1例死亡，4例腦癱。兩組在性別、體質(zhì)量、胎齡和Apgar評分方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意，所有患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患兒均采用吸氧、降顱壓、控制驚厥、糾正酸中毒、保持水及電解質(zhì)的平衡、糾正低血壓、亞低溫等對癥及支持治療。對照組患兒給予rhEPO(商品名寧紅欣,南京華欣藥業(yè)生物工程有限公司生產(chǎn),批號170105,每瓶1 mL含rhEPO 200 U) 200 U皮下注射，每周3次，連續(xù)給藥4周。觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上同時(shí)給予GM1(商品名申捷,齊魯制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格2 mL/20 mg)20 mg靜脈滴注，2 h注射完畢，每天1次，連續(xù)給藥4周。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)治療效果評定標(biāo)準(zhǔn)：顯效為治療1周內(nèi)意識清楚、呼吸平穩(wěn)、肌張力恢復(fù)正常，無驚厥發(fā)生；有效治療為10 d內(nèi)意識清楚、呼吸平穩(wěn)、肌張力得到改善、驚厥減少；無效為治療后病情惡化、死亡或各項(xiàng)指標(biāo)均未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。計(jì)算總有效率，總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)采用新生兒行為神經(jīng)測定(NBNA)評分對所有患兒神經(jīng)行為進(jìn)行評估，主要包括行為能力、主動(dòng)肌張力、被動(dòng)肌張力、原始反射和一般反應(yīng)5項(xiàng)，其中包括20項(xiàng)行為，總分為40分，在患兒治療前及治療后14、28 d分別進(jìn)行檢查；檢查方法：在安靜、光線半暗的環(huán)境中進(jìn)行，室溫保持在24～28 ℃，先將需要測試的HIE患兒放在上述環(huán)境中30 min，在哺乳后1 h、睡眠狀態(tài)開始，全部檢查在10 min內(nèi)完成。(3)采用Bayley嬰幼兒發(fā)育量表評估治療前及治療10個(gè)月后對患兒的智力、運(yùn)動(dòng)和行為等，比較兩組患兒的智力發(fā)育指數(shù)(MDI)、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)及精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育商(DQ)。所有患兒均采用電話預(yù)約門診隨訪。

2 結(jié) 果

2.2兩組治療有效率比較 觀察組患兒顯效14例(36.8%)，有效19例(50.0%)，無效5例(13.2%)，總有效率為86.8%；對照組患兒顯效8例(20.5%)，有效20例(51.3%)，無效11例(28.2%)，總有效率71.8%。兩組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.731,P=0.018)，見表2。

表2 兩組治療有效率比較[n(%)]

2.3兩組患兒NBNA評分比較 治療前觀察組和治療組NBNA評分分別為(26.8±2.4)和(27.1±2.1)分，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.824，P=0.216)；兩組患兒治療14、28 d后NBNA評分均較治療前升高：觀察組為(36.6±1.9)、(39.5±1.4)分，對照組為(31.7±1.8)、(33.4±1.2)分，隨著時(shí)間延長，評分逐漸升高(P<0．05)；同時(shí)，治療14、28 d后NBNA評分觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.375、4.186，P=0.019、0.012)，見表3。

表3 兩組NBNA評分比較分)

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與治療14 d比較

2.4兩組患兒Bayley嬰幼兒發(fā)展量表指標(biāo)比較 治療前兩組患兒Bayley嬰幼兒發(fā)育量表指標(biāo)(MDI、PDI和DQ)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.032、1.283、t=0.985，P=0.127、0.096、0.186)；治療10個(gè)月后兩組患兒Bayley嬰幼兒發(fā)育量表指標(biāo)(MDI、PDI和DQ)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.936、2.175、2.037，P=0.028、0.031、0.035)，見表4。

表4 兩組患兒Bayley嬰幼兒發(fā)育量表指標(biāo)比較分)

a：P<0.05，與治療前比較

3 討 論

HIE能夠引起新生兒缺氧缺血性腦損傷，致殘率及病死率高，可以造成新生兒慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，產(chǎn)生永久性的神經(jīng)功能障礙，也是新生兒死亡的主要的原因之一[6]。新生兒受損傷的大腦再生能力強(qiáng)，盡早通過綜合治療使其得到修復(fù)，能夠促進(jìn)患兒神經(jīng)功能的恢復(fù)和發(fā)育。就目前而言，對缺氧缺血腦損傷尚無根本性的防治措施，因此探索有效的治療方法意義重大。本研究通過評估治療有效率、NBNA評分和Bayley嬰幼兒發(fā)展量表指標(biāo)來分析rhEPO聯(lián)合外源性GM1治療HIE的療效。

陳桃英等[7]研究發(fā)現(xiàn)亞低溫聯(lián)合促紅細(xì)胞胞生成素(EPO)治療能有效改善中重度HIE新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后。杜京輝[8]通過觀察98例HIE患兒，發(fā)現(xiàn)rhEPO輔助治療HIE具有顯著臨床療效且不良反應(yīng)少。還有研究發(fā)現(xiàn)在正常的大腦組織中，EPO即存在低水平的表達(dá)，而其表達(dá)能力在腦部缺氧缺血刺激下會升高[9]。EPO是由腎臟中分離出來一種糖蛋白，是一種主要的造血激素。EPO在對腦組織的保護(hù)作用機(jī)制有以下幾個(gè)方面：(1)能夠抗細(xì)胞凋亡；(2)減少興奮性氨基酸的毒性；(3)減輕炎性反應(yīng)；(4)神經(jīng)營養(yǎng)特性、改善循環(huán)；(5)抗氧化特性；(6)促進(jìn)血管生成；(7)促進(jìn)神經(jīng)元再生；(8)抗癲癇作用。同時(shí)，大量研究證明EPO對治療HIE有效[7-8，10]。在本研究中，所有患兒均給予rhEPO輔助治療，發(fā)現(xiàn)患者治療早期的意識、呼吸、驚厥均較治療前得到明顯改善，且治療后期的智力、運(yùn)動(dòng)和行為也有明顯改善，與杜京輝[8]的研究結(jié)果具有部分一致性。

張超等[11]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)GM1治療HIE效果較好,能夠減輕臨床癥狀。神經(jīng)節(jié)苷脂是由含唾液酸的寡糖鏈組成，神經(jīng)膜中具有一定濃度的內(nèi)源性神經(jīng)節(jié)苷脂，它能夠參與細(xì)胞生長、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育。GM1易于通過血-腦屏障，能有效地減輕缺氧后的腦水腫，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)損害，修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞[12-14]。曾慶煌等[15]研究發(fā)現(xiàn)rhEPO聯(lián)合GM1治療重度HIE能夠提高近期臨床效果并能改善近期和遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率為86.8%，對照組總有效率71.8%，兩組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NBNA評分是一種評估新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的有效方法，本研究嚴(yán)格按照檢查方法進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)治療14、28 d后NBNA評分觀察組均高于對照組；Bayley嬰幼兒發(fā)育量表能夠很好地反映嬰幼兒的各項(xiàng)發(fā)育指標(biāo)，對重度HIE患兒治療10個(gè)月后發(fā)現(xiàn)觀察組患兒Bayley嬰幼兒發(fā)育量表指標(biāo)(MDI、PDI和DQ)評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與曾慶煌等[15]的研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，rhEPO聯(lián)合GM1治療HIE的效果優(yōu)于單純使用rhEPO治療HIE。然而，GM1能否降低該病的病死率尚不明確。目前有研究認(rèn)為使用 GM1治療后，給予引導(dǎo)式教育能一定程度提高HIE患兒的治療效果，且治療后堅(jiān)持定期隨訪很重要[16]。

綜上所述，對HIE患兒早期聯(lián)合使用EPO和GM1，能夠改善臨床癥狀，促進(jìn)HIE患兒神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)。當(dāng)然，本研究是單中心研究，納入樣本數(shù)量較少，需要擴(kuò)大樣本數(shù)量，在多中心進(jìn)行隨機(jī)對照研究，以獲得更加真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)。

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