劉星玲，唐 珩，郭 欣，湯 敏

(云南省第一人民醫(yī)院：1.麻醉科；2.消化科，昆明 650032)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是心臟瓣膜置換術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥，常有思維過(guò)程輕度混亂的臨床表現(xiàn)。此外，它與術(shù)后的譫妄不同，對(duì)認(rèn)知功能影響時(shí)間較長(zhǎng)[1]。POCD惡化的程度會(huì)增加治療費(fèi)用、延長(zhǎng)住院時(shí)間及延遲患者功能康復(fù)等。近年來(lái)，隨著麻醉技術(shù)不斷進(jìn)步，使得POCD越來(lái)越受關(guān)注。TORRES等[2]報(bào)道了經(jīng)過(guò)體外循環(huán)的手術(shù)患者長(zhǎng)期認(rèn)知改變可達(dá)20%～60%，短期認(rèn)知改變達(dá)33%～83%。對(duì)于心臟瓣膜置換術(shù)后患者發(fā)生POCD的原因，不少學(xué)者認(rèn)為與體外循環(huán)有關(guān)[3]。但有學(xué)者對(duì)此觀點(diǎn)提出質(zhì)疑，KNIPP等[4]和廖明鋒等[5]發(fā)現(xiàn)對(duì)體外循環(huán)下行冠脈搭橋術(shù)和不停跳冠脈搭橋術(shù)的患者比較，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個(gè)月的認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率無(wú)明顯區(qū)別。目前對(duì)于POCD患者一般采取對(duì)癥處理，關(guān)鍵在于早期預(yù)防。右美托咪定(dexmetomidine，DEX)具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感神經(jīng)的作用，且不抑制呼吸。有研究報(bào)道稱(chēng)DEX能夠降低腹腔鏡下膽囊切除術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[6]。國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道DEX對(duì)在體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)后對(duì)患者認(rèn)知功能的影響如何。因此，本研究分析了鹽酸右美托咪定對(duì)行心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響并對(duì)該影響的可能機(jī)制進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年6月至2016年6月本院心胸外科收治的75例擇期在體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)患者的臨床資料，年齡38～61 歲，男38例，女37 例。采用隨機(jī)、雙盲法將患者分為3組，DEX 0.3 μg/kg組(A組)25例患者，DEX 0.5 μg/kg組(B組)25例患者，對(duì)照組(C組)25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)；(2)年齡小于或等于75歲；(3)患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有神經(jīng)精神疾病者；(2)嚴(yán)重肝腎功能不全者；(3)合并嚴(yán)重器官病變者；(4)術(shù)前心率每分鐘小于55次；(5)房室傳導(dǎo)阻滯大于或等于Ⅱ度；(6)伴有言語(yǔ)交流、聽(tīng)覺(jué)及視覺(jué)障礙。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)圍術(shù)期大出血；(2)不能配合認(rèn)知測(cè)試的患者；(3)術(shù)后二次手術(shù)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2方法

1.2.1麻醉及給藥方法 所有患者均采用全身靜脈的麻醉方式，入手術(shù)室前不應(yīng)用任何術(shù)前麻醉藥物。入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征，建立靜脈通路，于橈動(dòng)脈處和右頸內(nèi)靜脈處分別監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓及中心靜脈壓。麻醉誘導(dǎo)時(shí)依次給予咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格2 mL/10 mg，商品名力月西)0.05 mg/kg、依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格10 mL/20 mg，商品名福爾利)0.3 mg/kg、芬太尼(宜昌人福藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格2 mL/0.1 mg)10 μg/kg、順阿曲庫(kù)銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn)，規(guī)格10 mg)0.15 mg/kg。氣管插管成功后使用美國(guó)歐美達(dá)公司生產(chǎn)的Datex-Ohmeda Aestiva/5型麻醉機(jī)，丙泊酚量維持在1.5～2.0 μg/mL，根據(jù)BIS值調(diào)整劑量，芬太尼0.5～1.0 μg·kg-1·h-1間斷靜脈推注順阿曲庫(kù)銨0.05 mg/kg。A、B組于氣管插管成功后10 min內(nèi)分別給予DEX 0.3 μg/kg及0.5 μg/kg的負(fù)荷量，隨后分別以0.3 μg·kg-1·h-1及 0.5 μg·kg-1·h-1速度維持至關(guān)胸，C組應(yīng)用等容的生理鹽水。非體外循環(huán)期間維持心率在每分鐘 60～100次，平均動(dòng)脈壓60～90 mm Hg。

1.2.2體外循環(huán)方法 體外循環(huán)中流量采用2.0～2.4 L·m-2·min-1。開(kāi)胸骨后靜脈給予肝素3.0 mg/kg 抗凝，根據(jù)凝血檢測(cè)結(jié)果追加肝素。采用淺低溫降溫。采用4 ℃的氧合冷血含鉀停跳液。心內(nèi)操作接近完成時(shí)開(kāi)始復(fù)溫。同時(shí)靜脈應(yīng)用多巴胺 5～10 μg·kg-1·min-1增強(qiáng)心肌收縮力和硝酸甘油0.3～0.6 μg·kg-1·min-1微量泵維持循環(huán)。體外循環(huán)期間平均動(dòng)脈壓維持50～80 mm Hg。

1.2.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.2.3.1一般資料收集 記錄所有患者年齡、體質(zhì)量、性別、心功能分級(jí)、體外循環(huán)時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中芬太尼及丙泊酚用量、術(shù)中出血量、術(shù)后ICU中觀察治療時(shí)間及住院時(shí)間。

1.2.3.2采集血樣及化驗(yàn) 于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、手術(shù)完成后(T1)、術(shù)后第3天(T2)和術(shù)后第7天(T3)分別抽取中心靜脈血5 mL，離心后取上層血清放入-80 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定樣品中白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒由上海滬尚生物科技公司生產(chǎn)。記錄在T0、T1、T2、T3時(shí)3組患者IL-6及TNF-α的檢測(cè)值。

1.2.3.3檢測(cè)認(rèn)知功能 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)進(jìn)行評(píng)分，每題回答正確1分，不知道或回答錯(cuò)誤0分，總分為30分，術(shù)后評(píng)分低于術(shù)前1分及以上則評(píng)定為認(rèn)知功能障礙(POCD)。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)進(jìn)行評(píng)定。總分30分，認(rèn)知正常者大于或等于26分，若得分小于26分，則認(rèn)為認(rèn)知功能異常。均由同一個(gè)測(cè)試者于手術(shù)前1 d、T2及T3時(shí)進(jìn)行認(rèn)知功能檢測(cè)。分別記錄3 組患者M(jìn)MSE 和 MoCA不同時(shí)間的評(píng)分結(jié)果，并統(tǒng)計(jì)POCD的發(fā)生例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1一般情況比較 共36例患者行二尖瓣置換手術(shù)(MVR),39 例患者行雙瓣置換手術(shù)(DVR)。3組間芬太尼及丙泊酚用量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=15.238、17.362，P=0.037、0.028)；其中B組芬太尼及丙泊酚用量均少于A組及C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組芬太尼用量少于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表 1。

2.23組患者TNF-α、IL-6的比較 T1時(shí)3組的TNF-α、IL-6比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=26.155、34.776，P=0.008、0.003)；A組與B組TNF-α、IL-6水平均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組TNF-α、IL-6水平均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TNF-α與IL-6在T1時(shí)均升高，高于在T0、T2、T3時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.33組MMSE評(píng)分比較 與術(shù)前1 d時(shí)的MMSE評(píng)分比較，3組患者在T2及T3時(shí)分值均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T2時(shí)B組分值高于A組及C組，而A組分值高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.43組 MoCA 評(píng)分比較 與術(shù)前1 d時(shí)的MoCA評(píng)分比較，3組患者在 T2及 T3時(shí)分值均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T2時(shí)B組分值高于A、C 組，而A組分值高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 3組患者一般情況比較

a：P<0.05，與C組比較；b：P<0.05，與A組比較

表2 3組患者在 T0、T1、T2、T3時(shí)TNF-α、IL-6比較

a：P<0.05，與C組比較；b：P<0.05，與A組比較

表3 3組患者在術(shù)前1 d、T2及 T3時(shí)MMSE 評(píng)分比較

a：P<0.05，與術(shù)前1 d比較；b：P<0.05，與C組比較；c：P<0.05，與A組比較

表4 三組患者在術(shù)前1 d、T2及 T3時(shí)MoCA 評(píng)分比較

a：P<0.05，與手術(shù)前1 d比較；b：P<0.05，與C組比較；c：P<0.05，與A組比較

2.5POCD 發(fā)生率 A組患者于T2、T3時(shí)POCD發(fā)生率分別為24.0%(6/25)、16.0%(4/25)；B組患者于T2、T3時(shí)POCD發(fā)生率分別為16.0%(4/25)、8.0%(2/25)；C組患者于T2、T3時(shí)POCD發(fā)生率分別為36.0%(9/25)、24.0%(6/25)；POCD在T2、T3時(shí)的發(fā)生率B組最小，A組次之，C組最高，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

POCD是心臟術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，由于心臟手術(shù)創(chuàng)傷性較大，常經(jīng)歷體外循環(huán)、降溫、復(fù)溫及再灌注損傷等過(guò)程。謝屹紅等[7]報(bào)道心臟手術(shù)患者從6個(gè)月至1年時(shí)POCD的發(fā)生率仍有20%～40%。心臟手術(shù)后這些精神及行為的改變很容易被忽視，然而部分嚴(yán)重者會(huì)喪失判斷能力，甚至發(fā)生人格改變，會(huì)給家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[8]。因此POCD逐漸受到重視，很多學(xué)者在探索不同預(yù)防及降低POCD發(fā)生率的方法。

DEX是一種高選擇性的α2腎上腺能受體激動(dòng)劑，不僅能抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)，還有保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的功能。目前，DEX在心血管手術(shù)中應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大。KIDHER等[9]報(bào)道心臟手術(shù)后患者的鎮(zhèn)靜分別使用DEX、咪達(dá)唑侖和丙泊酚3種藥物，結(jié)果精神障礙的發(fā)生率DEX組最低。還有報(bào)道稱(chēng)，ICU患者使用DEX鎮(zhèn)靜時(shí)精神障礙及昏迷等情況的發(fā)生率明顯降低[10]。因此，本研究選取DEX進(jìn)行研究。

本研究發(fā)現(xiàn)3組患者的TNF-α及IL-6在T1時(shí)無(wú)差異，T2時(shí)均明顯上升，且對(duì)照組最高，DEX 0.3 μg/kg組次之，DEX 0.5 μg/kg組最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，在非心臟手術(shù)中應(yīng)用DEX可以降低患者POCD發(fā)生率。多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為DEX降低POCD發(fā)生率的一個(gè)機(jī)制是降低炎性反應(yīng)[7,9]。羅紅敏[12]觀察膿毒血癥的患者使用DEX后可降低血漿中TNF-α和 IL-6 的水平。手術(shù)創(chuàng)傷能夠激活免疫系統(tǒng)，刺激細(xì)胞釋放各種炎性因子，影響神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。IL-6參與腦損傷的過(guò)程，正常濃度對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，而高濃度則會(huì)損害神經(jīng)元，能夠影響記憶力及學(xué)習(xí)能力。TNF-α是由巨噬細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，它在免疫調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)方面都起著重要的作用。有研究報(bào)道稱(chēng)TNF-α參與學(xué)習(xí)和記憶的過(guò)程，可抑制神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化及影響神經(jīng)突觸的可塑性[13]。CHEN等[14]發(fā)現(xiàn)無(wú)論缺氧前還是缺氧后，給予DEX對(duì)神經(jīng)都具有一定的保護(hù)作用。DEX的這種神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能與降低細(xì)胞外兒茶酚胺的水平，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等有關(guān)。此外本研究發(fā)現(xiàn),lDEX能夠減少芬太尼及丙泊酚的用量，不僅能可降低芬太尼的惡心、嘔吐及呼吸延遲恢復(fù)等不良反應(yīng)，有利于降低POCD發(fā)生率。

本研究采用MMSE、MoCA量表來(lái)評(píng)價(jià)瓣膜術(shù)后患者認(rèn)知能力，判斷是否發(fā)生POCD。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與術(shù)前1 d 的MMSE、MoCA評(píng)分比較，3組患者在T2及T3時(shí)分值均降低， T2時(shí)DEX 0.5 μg/kg組分值高于DEX 0.3 μg/kg組，而DEX 0.3 μg/kg組分值高于空白對(duì)照組。本研究聯(lián)合應(yīng)用MMSE及MoCA評(píng)估患者認(rèn)知能力，測(cè)試涵蓋的領(lǐng)域全面，同時(shí)又考慮到個(gè)體差異。有學(xué)者提出MMSE測(cè)試結(jié)果可能會(huì)受到教育程度的影響[15-16]。MoCA操作更簡(jiǎn)單，對(duì)早期認(rèn)知功能的測(cè)試更敏感，因此聯(lián)合應(yīng)用效果更真實(shí)、可靠[17]。MoCA 評(píng)價(jià)認(rèn)知的領(lǐng)域比MMSE更廣泛，能夠提高輕度認(rèn)知功能障礙的診斷。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)使用DEX組的POCD檢出率比對(duì)照組低，說(shuō)明DEX對(duì)體外循環(huán)行心臟瓣膜置換術(shù)患者的術(shù)后認(rèn)知功能有保護(hù)作用。

綜上所述，DEX對(duì)認(rèn)識(shí)功能具有保護(hù)作用，可以降低行心臟瓣膜置換術(shù)患者POCD的發(fā)生率，且0.5 μg/kg組效果更好。然而，本研究未嚴(yán)格進(jìn)行文化程度分層，未排除文化程度對(duì) POCD發(fā)生率的影響，并且納入樣本數(shù)量較少，尚需擴(kuò)大樣本數(shù)量進(jìn)一步研究。

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