葛新順，于沛濤，耿 榮，張 英，姚 瑤

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045；2.北京大學(xué)，北京 100191)

流行性感冒(流感)是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道疾病，人群普遍易感，其發(fā)病率高，發(fā)病快，易引起流行。人群出現(xiàn)流感樣癥狀后，兒童和伴有慢性基礎(chǔ)疾病者較易發(fā)展為重癥病例[1]。有超過40%的學(xué)齡前兒童及30%的學(xué)齡兒童罹患流感，流感病毒引起的喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見[2]。流感抗病毒藥物治療與預(yù)防專家共識(shí)指出起始抗病毒治療的決策無需等待實(shí)驗(yàn)室的確認(rèn)，早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關(guān)鍵。兒童疑似流感[3]時(shí)應(yīng)盡早開始抗流感病毒治療[4]，不必等待病原學(xué)檢測結(jié)果[5]。帕拉米韋氯化鈉注射液是中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院自主研發(fā)的新型流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，本研究評價(jià)臨床診斷疑似流感[3]采用帕拉米韋治療的療效和安全性。

1資料與方法

1.1病例來源及分組

選取2016年6月至2017年1月北京兒童醫(yī)院收治的疑似流感患兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患兒體溫≥38℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10.0×109/L、嗜中性粒細(xì)胞<80%，同時(shí)伴有咳嗽、咽喉痛、鼻卡他/鼻塞、肌痛、頭痛、寒戰(zhàn)/出汗、疲勞等至少2個(gè)癥狀，半年內(nèi)未接種過流感疫苗，均有治療意愿。排除標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)障礙、抽搐或腦病、激素治療中、免疫治療中、機(jī)械通氣、心功能不全、腎功能不全、有明確的其它病毒感染證據(jù)以及肝病和惡性腫瘤患兒，半年內(nèi)接種過流感疫苗。

分組：在使用新藥帕拉米韋氯化鈉注射液進(jìn)行輸液治療前，向患者或其監(jiān)護(hù)人說明新藥，并取得患者或其監(jiān)護(hù)人的知情同意，將自愿接受帕拉米韋氯化鈉注射液治療的患者納入治療組，將不接受神經(jīng)氨酸酶抑制劑(包括帕拉米韋和奧司他韋)治療者給予退熱藥布洛芬混懸滴劑等對癥治療藥物進(jìn)行常規(guī)對癥治療納入對照組，治療組和對照組樣本量分別達(dá)到大樣本量180例后，結(jié)束樣本采集。

1.2治療方法

治療組采用帕拉米韋氯化鈉注射液(國藥準(zhǔn)字H20130029，批號(hào)：3139203)治療，劑量為10mg/kg(上限600mg)，每日1次，第一次用藥為第一天，第二天(24小時(shí)后)起體溫≥37.5℃繼續(xù)給予帕拉米韋治療，體溫<37.5℃且保持24小時(shí)或以上停藥。對照組服用布洛芬混懸滴劑(國藥準(zhǔn)字H19991011，批號(hào)：160712011)，按說明書服用。治療組和對照組首次就診原則上不使用抗菌藥物，隨訪中如有細(xì)菌感染指征可給予處方抗菌藥物。

1.3流感病毒檢測

采集鼻咽拭子行病毒檢測，采用甲型乙型流感病毒抗原快速檢測試劑盒(批號(hào)：2016040202)進(jìn)行流感病毒陽性檢測，檢測結(jié)果呈陽性者，確診為流行性感冒[4]。

1.4觀察指標(biāo)

患兒或其監(jiān)護(hù)人用4級(jí)評分表(0為無癥狀，1為輕微，2為中度，3為重度)評價(jià)癥狀。于用藥后每日記錄與流感有關(guān)癥狀緩解情況、體溫、藥物不良反應(yīng)、使用抗菌藥物情況等，至體溫及與流感有關(guān)癥狀恢復(fù)正常停止記錄。

1.5評價(jià)指標(biāo)

安全性評價(jià)為記錄有無不良反應(yīng)。發(fā)熱緩解指體溫<37.5℃并保持24小時(shí)或以上。癥狀緩解指癥狀輕微或無癥狀，并保持24小時(shí)或以上。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料

治療組180例，其中男95例，女85例，年齡1～11歲(平均年齡4.12±2.30歲)。對照組180例，其中男103例，女77例，年齡7個(gè)月～15歲(平均年齡3.85±2.55歲)。治療組與對照組間性別(χ2=0.718，P=0.397)和年齡(t=1.037，P=0.301)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2治療組與對照組治療前情況

治療組出現(xiàn)癥狀到用藥的平均時(shí)間為42.62±13.28小時(shí)，對照組出現(xiàn)癥狀到用藥平均時(shí)間為40.66±16.18小時(shí)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.355，P=0.177)。治療組治療前平均體溫為39.07±0.53℃，對照組治療前平均體溫為39.00±0.51℃，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.117，P=0.266)。治療組與對照組癥狀分類分布的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

2.3治療組與對照組治療后主要癥狀緩解情況

治療組帕拉米韋根據(jù)體溫恢復(fù)情況按療效用藥，160名患者(88.89%)治療持續(xù)時(shí)間為1天，20名患者(11.11%)治療持續(xù)時(shí)間為2天，無治療持續(xù)時(shí)間3天或以上的患兒。兩組治療后發(fā)熱、咳嗽、咽喉痛、鼻卡他/鼻塞等主要癥狀緩解時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表1 兩組患兒治療前癥狀分類分布比較結(jié)果[n(%)]

表2 兩組患兒治療后主要癥狀緩解時(shí)間比較結(jié)果(小時(shí)，

2.4不良反應(yīng)情況

治療組出現(xiàn)3例腹瀉，2例惡心，1例腹部疼痛，均為輕度不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%；對照組出現(xiàn)3例惡心，2例嘔吐，均為輕度不良反應(yīng)，不良反應(yīng)性率為2.78%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.094，P=0.759)。對出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)患兒進(jìn)行觀察，均未進(jìn)行特殊處理，其隨病情好轉(zhuǎn)逐漸緩解并消失。

2.5抗菌藥物使用情況

治療組使用抗菌藥物有23例(12.78%)，對照組使用抗菌藥物74例(41.11%)，治療組使用抗菌藥物病例數(shù)少于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.704，P=0.000)。

2.6流感疑似病例中病毒分離情況

對180例入選患者進(jìn)行病毒分離，甲型流感病毒陽性率為83.3%(150/180)。

3討論

3.1流感治療的現(xiàn)狀

流感感染率最高的通常是兒童。在兒童和免疫力低下患者中常伴有并發(fā)癥，嚴(yán)重的可繼發(fā)肺炎、甚至死亡。接種疫苗和抗病毒治療是控制流感的兩大策略，特異性疫苗目前還未研發(fā)成功，因此隨著抗原變異，現(xiàn)在的流感疫苗每季均需更新，但也僅對高危人群起到部分的保護(hù)作用[6]。早期使用特異性抗流感病毒藥物治療可以緩解流感癥狀、縮短病程，降低并發(fā)癥發(fā)生率、降低病死率，是控制流感的重要手段[4]。

3.2流感治療藥物的現(xiàn)狀

目前已上市的抗流感病毒藥物分為M2離子通道抑制劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑兩大類。由于M2蛋白的S31N突變體是由于M2離子通道蛋白主要位點(diǎn)的27位纈氨酸和31位絲氨酸突變，使流感病毒對金剛烷胺類化合物藥物產(chǎn)生嚴(yán)重耐藥性，幾乎100%的甲型流感病毒對M2離子通道抑制劑的金剛烷胺和金剛乙胺產(chǎn)生了耐藥，在用藥后可迅速出現(xiàn)耐藥，并且該類藥物有神經(jīng)毒性，目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(foodanddrugadministration，F(xiàn)DA)禁止使用[7]。神經(jīng)氨酸酶抑制劑在中國上市的有扎那米韋、奧司他韋和帕拉米韋，扎那米韋因生物利用度低僅有吸入劑上市，奧司他韋用于疑似流感病例，能有效緩解流感癥狀、顯著縮短病程，同時(shí)減少了并發(fā)癥及抗菌藥物的使用[8]。磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物的前體藥物，其本身無抗病毒作用，需口服給藥，在胃腸道迅速吸收后經(jīng)肝臟和/或腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸[9]，因而不能制備成注射劑。同時(shí)因奧司他韋與神經(jīng)氨酸酶唾液酸結(jié)合位點(diǎn)的匹配缺陷，導(dǎo)致奧司他韋較容易發(fā)生耐藥，無論是否退熱，用藥必須足劑量足病程[10]。而帕拉米韋具有很強(qiáng)的流感病毒神經(jīng)氨酸酶親和力，其與流感病毒神經(jīng)氨酸酶結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，再次脫離開的掉率較低，表明其可長時(shí)間抑制神經(jīng)氨酸酶活性，并允許較低的劑量頻率[11]，允許退熱后即可停止用藥。目前，帕拉米韋是神經(jīng)氨酸酶抑制劑中唯一的靜脈制劑，其靜脈劑型更適合嬰幼兒的使用。

3.3流感病毒檢測與治療的關(guān)系

目前病毒病原學(xué)實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)要求高，開展不普遍，應(yīng)用RT-PCR技術(shù)開展流感病毒檢測的醫(yī)院更不普遍，因此不易早期得到檢驗(yàn)結(jié)果。若完全依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查確認(rèn)流感，再考慮應(yīng)用特異性抗流感病毒藥物治療，則必然失去藥物治療的機(jī)會(huì)和作用。因此，流感治療指南[2]以及專家共識(shí)[3-4，12]均指出起始抗流感病毒治療的決策無需等待實(shí)驗(yàn)室的確認(rèn)，早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關(guān)鍵。兒童疑似流感[3]時(shí)應(yīng)盡早開始抗流感病毒治療[4]，不必等待病原學(xué)檢測結(jié)果[5]。因此本文對帕拉米韋氯化鈉注射劑應(yīng)用于疑似流感患兒的治療進(jìn)行了研究。

3.4應(yīng)用帕拉米韋治療后的療效及安全性

本研究結(jié)果顯示應(yīng)用帕拉米韋治療后，治療組患兒平均發(fā)熱緩解時(shí)間顯著少于對照組(P<0.05)，治療組平均癥狀緩解時(shí)間顯著少于對照組(P<0.05)，優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道奧司他韋用于小兒流感疑似病例治療臨床效果[13]，與文獻(xiàn)報(bào)道帕拉米韋治療流感結(jié)果[14]一致，證明帕拉米韋對緩解流感癥狀有顯著效果。本研究中治療組出現(xiàn)3例腹瀉，2例惡心，1例腹部疼痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%；對照組出現(xiàn)3例惡心，2例嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.78%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所有不良反應(yīng)均為輕度不良反應(yīng)，均未進(jìn)行特殊處理，且隨病情好轉(zhuǎn)逐漸緩解并消失，帕拉米韋不良反應(yīng)發(fā)生率略少于文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率4.34%[15]。治療組抗菌藥物使用率為12.78%，對照組抗菌藥物使用率41.11%，治療組少于對照組(P<0.05)。

綜上所述，帕拉米韋治療臨床診斷流感疑似患兒可以顯著地快速緩解癥狀，減少抗菌藥物的使用，不良反應(yīng)較少，安全性及耐受性良好。

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