王慶輝 孫 悅 姜萬(wàn)維

手術(shù)刺激促進(jìn)細(xì)胞因子釋放增加，從而炎性介質(zhì)分泌增加，同時(shí)促進(jìn)前列腺素的釋放，而機(jī)體內(nèi)細(xì)胞的免疫作用會(huì)受到這些炎癥介質(zhì)的抑制。阿片類(lèi)藥物可以減輕術(shù)后疼痛，然而其會(huì)抑制機(jī)體免疫功能。由于癌癥病人機(jī)體免疫功能受損，因此機(jī)體免疫是加速術(shù)后恢復(fù)和抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的主要因素。氟比洛芬酯是一種非甾體抗炎藥物，能夠選擇性的抑制環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2(COX-2)，普遍地應(yīng)用在預(yù)防鎮(zhèn)痛和術(shù)后鎮(zhèn)痛中[1]。氟比洛芬酯載體能夠靶向傳遞至疼痛部位，從而增強(qiáng)藥理效果，降低不良反應(yīng)。脂質(zhì)微球是該藥物的載體，水解后產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物氟比洛芬，能夠抑制花生四烯酸的代謝產(chǎn)物的活性，進(jìn)而抑制前列腺素的生物合成，降低炎性疼痛，降低外周傷害性刺激傳入神經(jīng)對(duì)疼痛的敏感度，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。本文研究了氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼應(yīng)用到宮頸癌病人術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果以及對(duì)機(jī)體免疫功能的影響[2]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2016年1月—2017年6月，選擇在大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院擇期在腹腔鏡下行宮頸癌根治術(shù)病人90例，ASA分級(jí)：Ⅰ～Ⅱ。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能不全、心肝腎等重要臟器功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)潰瘍以及非甾體抗炎藥物過(guò)敏的患者。

根據(jù)術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥分為3組，每組收集30例患者。氟比洛芬酯組：氟比洛芬酯150 mg+舒芬太尼50 μg+阿扎司瓊10 mg+0.9%NS自控鎮(zhèn)痛(PCIA)，共100 mL；舒芬太尼組：舒芬太尼50 μg+阿扎司瓊10 mg+0.9%NS自控鎮(zhèn)痛(PCIA)，共100 mL；芬太尼組：芬太尼1.0 mg+阿扎司瓊10 mg+0.9%NS自控鎮(zhèn)痛(PCIA)，共100 mL。

1.2 術(shù)中麻醉方法

所有患者均采用靜脈全身麻醉，進(jìn)入手術(shù)室進(jìn)行生命體征監(jiān)測(cè)(心電圖、體溫、心率、血氧飽和度和無(wú)創(chuàng)血壓)，然后開(kāi)放上肢靜脈通路，麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖2 mg、丙泊酚1.5 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、苯磺順阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg，然后在可視喉鏡下進(jìn)氣管插管術(shù)，麻醉維持：丙泊酚以4～7 mg/kg/h速度泵注，瑞芬太尼以0.2 μg/kg/min 速度泵注，苯磺順阿曲庫(kù)銨每隔30 min行靜脈注射。麻醉機(jī)設(shè)置：潮氣量：6～8 mL/kg，呼吸頻率：12～14次/min。腦電雙頻指數(shù)儀(BIS)監(jiān)測(cè)病人腦電信號(hào)，維持：40～60之間。手術(shù)進(jìn)行縫皮時(shí)，停止泵注丙泊酚和瑞芬太尼，同時(shí)鏈接鎮(zhèn)痛泵。PCIA參數(shù)設(shè)置：持續(xù)泵注量：2 mL/h，每次追加量：1 mL，負(fù)荷劑量：1.5 mL，鎖定時(shí)間：15 min。

1.3 血標(biāo)本收集及檢測(cè)

入室時(shí)和術(shù)后 12 h、24 h、48 h采集靜脈血(3mL)放于抗凝管中，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)測(cè)量血清的IL-2和IL-6含量，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4和CD8含量以及CD4/CD8比值；用PGE2試劑盒測(cè)定PGE2水平。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)術(shù)后2 h，12 h，24 h及48 h的評(píng)估視覺(jué)模擬量表(VAS)疼痛評(píng)估；(2)術(shù)后不良反應(yīng)；(3)測(cè)定入室時(shí)和術(shù)后12 h、24 h、48 h的血清中的CD4、CD8、IL-1、IL-6以及CD4/CD8的比值與PGEs的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般情況的對(duì)比

氟比洛芬酯組、舒芬太尼組、芬太尼組三組的病人在年齡、體重、手術(shù)耗時(shí)和術(shù)中出血量方面進(jìn)行比較，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

2.2 三組患者術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)VAS鎮(zhèn)痛評(píng)分以及術(shù)后不良反應(yīng)的比較

術(shù)后12 h和24 h時(shí)間點(diǎn)，VAS鎮(zhèn)痛評(píng)分氟比洛芬酯組顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)；術(shù)后不良反應(yīng)，惡心嘔吐分別為：氟比洛芬酯組1例、舒芬太尼組5例以，芬太尼組4例，氟比洛芬酯組顯著低于舒芬太尼組和芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 三組患者各個(gè)時(shí)間點(diǎn)免疫因子水平的對(duì)比

入手術(shù)室時(shí)，三組血清中的CD4、CD8、IL-1、IL-6以及CD4/CD8的比值與PGEs的水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組術(shù)后2 h、12 h、24 h，IL-1和IL-6血清含量顯著高于入室時(shí)的含量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在2 h、12 h、24 h時(shí)間點(diǎn)上IL-1和IL-6含量芬太尼組顯著高于氟比洛芬酯組和舒芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，氟比洛芬酯組與舒芬太尼組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；三組病人在48 h時(shí)后IL-1和IL-6含量與入室時(shí)含量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；與入室時(shí)對(duì)比，三組病人CD4/CD8比值在術(shù)后均下降，其中舒芬太尼組和芬太尼組在24 h時(shí)下降明顯(P>0.05)；在24 h時(shí)的CD4/CD8比值芬太尼組明顯低于舒芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；氟比洛芬酯組術(shù)后的各時(shí)間點(diǎn)與入室時(shí)沒(méi)有明顯差異(P>0.05)；與入室時(shí)對(duì)比，2 h和12 h的PGE2含量三組患者均上升，舒芬太尼組和芬太尼組在12 h點(diǎn)上升明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，氟比洛芬酯組術(shù)后各時(shí)間的PGE2含量與入室時(shí)對(duì)比沒(méi)有差異(P>0.05)(表3)。

表1 患者一般情況的對(duì)比

表2 3組患者術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)VAS鎮(zhèn)痛評(píng)分

Note：a.compared with Fentanyl group，P< 0.05；b.compared with Sufentanil group，P< 0.05.

表3 三組患者免疫因子各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的對(duì)比

Note：a.P<0.05，compared with the primary；b.P<0.05，compared with group Fentanyl；c.P<0.05，compared with group Sufentanil.

3 討論

腹腔鏡下行宮頸癌根治術(shù)術(shù)后通過(guò)單一藥物或者單一模式緩解疼痛是傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛方式[3]，但在緩解患者術(shù)后疼痛的同時(shí)往往也會(huì)帶來(lái)較多的不良反應(yīng)。阿片類(lèi)藥物進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛使用廣泛，但是術(shù)后疼痛、術(shù)中刺激、癌細(xì)胞釋放不良因子和大量使用阿片類(lèi)麻醉藥均會(huì)抑制機(jī)體免疫功能[4]。近年來(lái)，鎮(zhèn)痛方法趨于均衡的多模式術(shù)后鎮(zhèn)痛，即不同種類(lèi)的藥物聯(lián)合應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，多種藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)制可抑制對(duì)機(jī)體不良刺激，減輕宮頸癌患者術(shù)后的免疫功能負(fù)面影響，從而改善患者的機(jī)體恢復(fù)速度[5-7]。目前，有一種新型的非甾體類(lèi)抗炎藥物已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注，即氟比洛芬酯，它通過(guò)靜脈注射而產(chǎn)生靶向鎮(zhèn)痛效果，特點(diǎn)是起效迅速、鎮(zhèn)痛效果好、靶向鎮(zhèn)痛以及副作用小。本文探討氟比洛芬酯與舒芬太尼聯(lián)合應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛及其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響[8]。

由于手術(shù)導(dǎo)致的機(jī)體組織受損，往往會(huì)促進(jìn)炎性介質(zhì)的大量分泌，但是機(jī)體免疫細(xì)胞可以通過(guò)釋放因子應(yīng)對(duì)炎性介質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害，其在炎癥和介導(dǎo)免疫過(guò)程中起到了不可或缺的作用。通過(guò)機(jī)體釋放的細(xì)胞因子的多少能夠反映出機(jī)體受損害的程度，其中手術(shù)不良刺激會(huì)引起IL-1、IL-6以及腫瘤壞死因子大量分泌[9]。受損組織的初始病理生理反應(yīng)為巨噬細(xì)胞與單核細(xì)胞的激活進(jìn)而分泌大量的IL-1以及腫瘤壞死因子，從而引發(fā)了連鎖效應(yīng)導(dǎo)致更多的細(xì)胞因子尤其是IL-6的分泌，IL-6是引發(fā)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的重要免疫因子，并且能夠反映出手術(shù)的刺激程度[5]。一般狀態(tài)下，機(jī)體的免疫因子含量是極低的甚至無(wú)法測(cè)定。其中文獻(xiàn)報(bào)道[10]，手術(shù)開(kāi)始0.5～1 h，IL-6的含量逐漸增加，2 h以后增加最為顯著。在術(shù)后12 h細(xì)胞因子會(huì)達(dá)到最大值，持續(xù)時(shí)間能夠達(dá)到術(shù)后24～48 h。本研究結(jié)果顯示，三組患者于術(shù)后12 h、24 h，IL-1和IL-6含量顯著高于入室時(shí)的含量，但在48 h后IL-1和IL-6含量逐漸恢復(fù)與入室時(shí)含量，無(wú)顯著差別，證明了術(shù)中應(yīng)用阿片類(lèi)藥物或阿片類(lèi)藥物聯(lián)合氟比洛芬酯進(jìn)行鎮(zhèn)痛能夠有效的減少炎性介質(zhì)的分泌以及緩解機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。

CD4為誘導(dǎo)-輔助性T細(xì)胞表面標(biāo)志物之一，CD8為殺傷性和抑制性T細(xì)胞的表面標(biāo)志物之一，現(xiàn)在評(píng)估機(jī)體-細(xì)胞免疫功能的主要方式是通過(guò)測(cè)定血液中的CD4與CD8的比值，兩者比值的減少表示細(xì)胞免疫功能失衡紊亂[11]。術(shù)中刺激和阿片類(lèi)麻醉藥會(huì)抑制細(xì)胞免疫功能，其機(jī)制是抑制機(jī)體免疫功能的淋巴細(xì)胞亞群升高與提高機(jī)體免疫功能的淋巴細(xì)胞亞群降低[12]。本研究結(jié)果顯示，與入室時(shí)對(duì)比，三組病人CD4/CD8比值在術(shù)后均下降，舒芬太尼組和芬太尼組在24 h時(shí)下降明顯；在24 h時(shí)的CD4/CD8比值芬太尼組明顯低于舒芬太尼組；氟比洛芬酯組術(shù)后的各時(shí)間點(diǎn)與入室時(shí)沒(méi)有明顯差異。表明氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼應(yīng)用在宮頸癌術(shù)后，對(duì)抑制細(xì)胞免疫作用是最輕微的，而芬太尼會(huì)顯著抑制機(jī)體免疫。

花生四烯酸代謝物之一就是PGE2，其中COX-2是PGE2合成主要的限速酶，宮頸癌細(xì)胞能夠合成大量的COX-2，并且宮頸上皮與內(nèi)膜細(xì)胞可以合成PGE2，手術(shù)時(shí)會(huì)引起機(jī)體內(nèi)的PGE2大量分泌[13]。PGE2可以抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞活性，并且表達(dá)CD8和CD4的T細(xì)胞活性來(lái)平衡機(jī)體免疫作用，從而抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散及生長(zhǎng)，對(duì)機(jī)體是有利的。其中有報(bào)道稱(chēng)氟比洛芬酯能夠抑制機(jī)體環(huán)氧化酶活性從而降低前列腺素的水平[14]，改善NK細(xì)胞的活性，緩解機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散，并且同時(shí)減輕術(shù)后損傷帶來(lái)的疼痛[15]。本研究結(jié)果顯示，與入室時(shí)對(duì)比，2 h和12 h的PGE2含量，三組患者均上升，舒芬太尼組和芬太尼組在12 h上升明顯，其兩組比較，各時(shí)間點(diǎn)沒(méi)有差異，氟比洛芬酯組術(shù)后各時(shí)間的PGE2含量與入室時(shí)對(duì)比沒(méi)有差異。氟比洛芬酯應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，能夠有效的抑制PGE2的作用，同時(shí)能夠緩解細(xì)胞免疫的抑制作用[16]。

綜上所述，氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼應(yīng)用到腹腔鏡下行宮頸癌根治術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果提高的同時(shí)，減輕術(shù)后不良反應(yīng)，并且有效地減少炎性介質(zhì)的分泌，并且對(duì)細(xì)胞免疫功能影響輕微。

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