艾 良 楊懷勇 劉曉玲

（1云南省腫瘤醫(yī)院腹部外科 云南昆明 650100；2云南省腫瘤醫(yī)院藥劑科 云南昆明 650100；3昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院干療科 云南昆明 650032）

結(jié)直腸癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，在世界腫瘤發(fā)病率中位居第3位，死亡率為第4位，在我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年快速上升的趨勢，已位于癌癥譜第3位［1］。有資料顯示，全球每年有130～140萬例新增患者，其治療方法主要以手術(shù)切除為主、輔以化療和放療的綜合治療［2］。但多數(shù)患者就診時已處于腫瘤進展期，預(yù)后效果差，因此放化療治療成為結(jié)直腸癌患者治療的一個重要手段［3］。但化療藥物的長時間使用，使患者體內(nèi)累積的毒性增多，導致化療的持續(xù)應(yīng)用受到了限制［4-6］。因此，經(jīng)化療得到最佳效果后，選擇低毒、有效的藥物維持治療是近年來結(jié)直腸癌的研究熱點。國外有研究報道［7-9］，選擇尼妥珠單抗進行維持治療，可以改善患者的疾病預(yù)后。鑒于此，本文旨在探討靶向藥物尼妥珠單抗用于Ⅳ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者維持治療的療效以及對疾病預(yù)后的影響，以期為臨床上化療后結(jié)直腸患者的維持治療方案提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2012年6月本院收治的66例Ⅳ期結(jié)直腸癌患者作為研究對象，將入選的患者分為兩組，A組為同意接受單藥尼妥珠單抗作為維持治療的患者（n=34），B組為未接受維持治療而停藥隨訪觀察的患者（n=32）。A組中男性 18例，女性 16例；年齡 43～73歲，平均（58.32±2.94）歲；體力狀況評分：0～1分 20 例，2 分 14 例；腺癌31例，黏液腺癌3例。B組中男性17例，女性15例；年齡 40～72 歲，平均（56.86±4.32）歲；體力狀況評分：0～1分16例，2分16例；腺癌28例，黏液腺癌4例。兩組患者在性別、年齡、病理組織學分型及疾病分期等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義 （均P＞0.05），具有可比性。本研究通過本院倫理委員會審核，所有患者在治療前均知情并簽署同意書。納入標準：（1）病理診斷明確；（2）患者均未經(jīng)任何類似藥物治療；（3）體力狀況（performance status，PS）評分 0～2分，預(yù)計生存期＞3個月。排除標準：（1）妊娠期婦女；（2）曾使用阿帕替尼靶向藥物治療胃癌的患者；（3）合并精神障礙的患者。

1.2 治療方法［10］所有患者給予（FOLFOX/FOLFIRI/XELOX/XELIRI）的標準方案進行一線化療。在結(jié)直腸癌病灶化療取得最大縮小率后，A組患者接受單藥尼妥珠單抗（尼妥珠單抗：批準文號：S20100023，廠家：上海中信國健藥業(yè)股份有限公司）的維持治療，采用靜脈注射的方式，按照5 mg/kg體重每2 w給藥1次，治療至不能耐受或進展；B組患者未接受維持治療而停藥隨訪觀察。

1.3 觀察指標 （1）比較兩組患者療效，分級為完全緩解（complete response，CR），部分緩解（panial response，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。 療效評價標準［11］：①CR：結(jié)直腸癌病灶完全消失，且維持時間＞1個月；②PR：結(jié)直腸病灶體積縮?。?0%，且維持時間＞1個月；③SD：結(jié)直腸病灶縮?。?0%～增大＜25%；④PD：結(jié)直腸病灶增大＞25%或出現(xiàn)新的病灶。以（CR+PR）計算總體有效率，以（CR+PR+SD）計算疾病控制率（DCR）。（2）比較兩組患者的3年無瘤生存率和5年總生存率［12］。（3）比較兩組患者隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括肝功能異常、消化道反應(yīng)、血液學毒性、血壓升高、蛋白尿、手足綜合征等［13］。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗進行組間比較；計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用 χ2檢驗進行組間比較；采用Kaplan-Meier法進行3年無瘤生存率及5年總生存率的生存曲線分析，應(yīng)用對數(shù)秩檢驗（log-rank test）計算生存曲線間的統(tǒng)計學差異。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組實體腫瘤療效比較［n（%）］

圖1 兩組無瘤生存率情況

圖2 兩組總生存率情況

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

2 結(jié) 果

2.1 比較兩組實體腫瘤療效 A組的總有效率高于B組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；A組的疾病控制率高于B組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

2.2 比較兩組生存情況 66例患者PFS為6.3～54.6個月， 中位 PFS為 34.2個月 （95%CI：27.4～41.0），A組3年無瘤生存率為61.00%，B組3年無瘤生存率為52.30%，與A組相比，B組患者的3年無瘤生存率顯著降低（Log-rank P=0.032），見圖1。66例患者OS為16.4~67.6個月，中位OS為46.3個月（95%CI：34.0～58.6），A 組 5年總生存率為 71.20%，B組5年總生存率為55.50%，與A組相比，B組患者的5年總生存率顯著降低 （Log-rank P=0.049），見圖2。

2.3 比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 主要不良反應(yīng)包括肝功能異常、血液學毒性、血壓升高、蛋白尿、手足綜合征等，兩組并發(fā)癥總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。 見表 2。

3 討 論

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率，嚴重影響著人民的生活質(zhì)量和生命健康。原方案持續(xù)化療直至疾病進展是結(jié)直腸癌化療的傳統(tǒng)理念，化療可以改善結(jié)直腸癌患者的疾病預(yù)后，但隨著多種細胞毒性化療藥物的使用，患者體內(nèi)累積的毒性增多，藥物的累積毒性使化療的持續(xù)應(yīng)用受到了限制。目前對于結(jié)直腸癌患者化療獲益后的后續(xù)維持治療方案，仍然存在爭議。Tournigand等［14］研究報道結(jié)直腸癌患者經(jīng)過FOLFOX化療后，再采用單藥尼妥珠單抗進行維持治療，與持續(xù)原化療方案FOLFOX進行維持治療相比，采用單藥尼妥珠單抗的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，還可以延長PFS和OS，明顯改善患者的生活質(zhì)量。也有研究發(fā)現(xiàn)［15］，貝伐珠單抗進行“打打停停”的維持治療方式，維持組的PFS和OS明顯延長，用藥安全性更好。

本文研究結(jié)果表明，采用靶向藥物尼妥珠單抗維持治療的A組患者總有效率高于不進行維持治療的B組患者，采用靶向藥物尼妥珠單抗維持治療的A組患者的疾病控制率高于不進行維持治療的B組患者，提示靶向藥物尼妥珠單抗對Ⅳ期結(jié)直腸癌患者進行維持治療的療效顯著。采用靶向藥物尼妥珠單抗維持治療的A組患者的3年無瘤生存率、5年總生存率均顯著高于B組患者，提示靶向藥物尼妥珠單抗對Ⅳ期結(jié)直腸癌患者進行維持治療時更有助于改善患者疾病的預(yù)后。采用靶向藥物尼妥珠單抗維持治療的A組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率與B組患者差異不顯著，表明靶向藥物尼妥珠單抗對Ⅳ期結(jié)直腸癌患者進行維持治療時未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，靶向藥物尼妥珠單抗用于Ⅳ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者維持治療的療效較好，可提高3年無瘤生存率及5年總生存率，且未見增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但其確切療效及安全性問題還需要更多大樣本的臨床研究、前瞻性研究來驗證，值得進一步臨床研究探討。

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