黃雄峰

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxie-ischemic encephalopathy,HIE)已經(jīng)成為危害新生兒生命健康的重大問(wèn)題，全球每年仍有400萬(wàn)新生兒死亡，其中與窒息相關(guān)者占23%，國(guó)內(nèi)窒息兒中7.5%～57.6%具有不同程度的腦損傷，嚴(yán)重者在新生兒早期即死亡，存活者中25%～30%可能留有腦性癱瘓、智力低下、癲癇、痙攣或共濟(jì)失調(diào)等永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。即使在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，中高度新生兒HIE的死亡和嚴(yán)重傷殘率也高達(dá)53%～61%[1-2]。

新生兒HIE是由于各種圍生期因素引起的缺氧和腦血流減少或暫停所導(dǎo)致的腦缺血缺氧性損傷，是導(dǎo)致兒童神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的主要原因之一。該病多是由于新生兒圍生期窒息引起的，并且病情危重、病死率高。新生兒HIE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)理想的治療方法，長(zhǎng)期以來(lái)僅限于支持和對(duì)癥治療，但該方案對(duì)腦損傷及預(yù)后的改善并不理想。因此，在今后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，如何對(duì)新生兒HIE進(jìn)行防治以及改善其預(yù)后仍是新生兒醫(yī)學(xué)界所面臨的重要問(wèn)題[3]。

現(xiàn)代藥理研究證明，黃芪注射液對(duì)各種神經(jīng)元損傷均具有一定的保護(hù)作用，是一種較為可靠的神經(jīng)保護(hù)劑，并且已在新生兒HIE的防治中取得了較好的療效。但多數(shù)臨床試驗(yàn)研究存在樣本量小、設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)炔蛔?，尚缺乏有力的科學(xué)依據(jù)證明該藥治療新生兒HIE的確切療效，需要足夠大樣本量的研究來(lái)準(zhǔn)確表明黃芪注射液治療新生兒HIE的臨床效果。鑒于目前國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本研究采用循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine,EBM)方法，通過(guò)對(duì)當(dāng)前可獲得的關(guān)于黃芪注射液治療新生兒HIE的研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，客觀評(píng)價(jià)其有效性、安全性及合理性，以期為臨床合理安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 符合新生兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)且沒(méi)有其他并發(fā)癥的患兒，無(wú)胎齡、HIE分度限制，種族、國(guó)籍、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用常規(guī)治療(保暖、吸氧、鎮(zhèn)靜、降顱壓及能量合劑等支持治療和對(duì)癥處理)，治療組在此基礎(chǔ)上加用黃芪注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 新生兒行為神經(jīng)評(píng)分(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)、臨床癥狀消失時(shí)間、有效率以及藥品不良反應(yīng)等。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭囼?yàn)；(2)從文獻(xiàn)中無(wú)法獲得相關(guān)的、可用的數(shù)據(jù)資料；(3)干預(yù)措施受到其他治療措施的干擾；(4)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不規(guī)范或未說(shuō)明；(5)數(shù)據(jù)結(jié)果有明顯錯(cuò)誤。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)全面檢索以下電子資料庫(kù)：外文數(shù)據(jù)庫(kù)為Cochrane Library、Medline/PubMed醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(Embase)，檢索詞包括Astragalus injection、Huangqi injection、HIE、hypoxie-ischemic encephalopathy、hypoxic-ischemia、brain、RCT等；中文數(shù)據(jù)庫(kù)為中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞包括黃芪注射液、新生兒缺氧缺血性腦病、腦損傷、治療、隨機(jī)對(duì)照、盲法等。依據(jù)Cochrane Handbook[4]的檢索策略搜集隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的原則，運(yùn)用布爾邏輯(AND、OR、NOT)進(jìn)行組合檢索，并且用Google學(xué)術(shù)檢索可能遺漏的文獻(xiàn)。以上數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間范圍均從建庫(kù)起截止到2016年11月。

手工檢索相關(guān)專(zhuān)業(yè)雜志、學(xué)術(shù)會(huì)議論文集、專(zhuān)題論文集、近期出版的中英文期刊資料、國(guó)際國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)資料庫(kù)以及在研的和未公開(kāi)發(fā)表的研究。并且從相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)中查找可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，以收集更全面的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 由2名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員獨(dú)立根據(jù)預(yù)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，然后進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取，如遇分歧則提請(qǐng)第三方加入經(jīng)過(guò)討論解決。本研究采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具5.1.0版[4]對(duì)納入的RCT進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)分配是否正確、分配方案是否隱藏、盲法是否完善、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否有選擇性報(bào)告結(jié)果等。

根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)好的表格進(jìn)行資料提取，包括文獻(xiàn)基本信息、患兒基本特征、干預(yù)和對(duì)照措施、藥物療效、不良反應(yīng)、患兒癥狀恢復(fù)情況、隨訪情況等，若納入文獻(xiàn)資料信息提供不全，則與該文獻(xiàn)第一作者或通訊作者聯(lián)系獲取。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，首先采用χ2檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)評(píng)估納入研究間的異質(zhì)性。按照I2值將異質(zhì)性大小劃分如下：0～25%，無(wú)異質(zhì)性；25%～50%，中度異質(zhì)性；50%～75%，異質(zhì)性很大；75%～100%，異質(zhì)性極大。若研究間無(wú)異質(zhì)性或異質(zhì)性可以接受(P>0.1，I2<50%)就采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)；若存在異質(zhì)性，則尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并根據(jù)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行亞組分析，或者采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)；若研究間異質(zhì)性相當(dāng)大，則只進(jìn)行定性分析。分類(lèi)變量資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio,RR)表示療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料則采用均數(shù)差(mean difference,MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardised mean difference,SMD)進(jìn)行療效分析，各統(tǒng)計(jì)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。若有可能，對(duì)潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 根據(jù)檢索策略初步搜集到文獻(xiàn)共481篇，嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終納入6篇[5-10]符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的外文文獻(xiàn)，故6篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共納入受試者390例，其中治療組220例，對(duì)照組170例。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

注：①NBNA評(píng)分；②癥狀和體征的平均恢復(fù)時(shí)間；③有效率；④原始反射異常、肌張力異常和意識(shí)障礙消失時(shí)間；⑤不良反應(yīng)。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的6個(gè)研究中均提及隨機(jī)分組，其中有2項(xiàng)[5,8]研究未說(shuō)明具體的實(shí)施方法，無(wú)法判斷隨機(jī)方法是否正確；另有2項(xiàng)[7,10]研究根據(jù)住院號(hào)進(jìn)行隨機(jī)分組，隨機(jī)方法不正確；所納入的研究均未提及分配隱藏；4項(xiàng)[5,8-10]研究未描述是否采用盲法，其余2項(xiàng)[6-7]盲法實(shí)施正確；所納入研究均未進(jìn)行隨訪，風(fēng)險(xiǎn)偏倚的評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2和圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床癥狀的平均恢復(fù)時(shí)間 2個(gè)研究[7-8]進(jìn)行了臨床癥狀平均恢復(fù)時(shí)間比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性(χ2=0.03，P=0.87，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示黃芪注射液治療新生兒HIE組的平均恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.40；95%CI(-1.66，-1.15)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，見(jiàn)圖2。

2.3.2 神經(jīng)行為評(píng)分 有2個(gè)研究[5,7]比較了治療后NBNA評(píng)分，分別于治療7 d后與治療14 d后實(shí)施。各研究間存在異質(zhì)性(χ2=96.17，P<0.000 01，I2=97%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩次NBNA評(píng)分對(duì)比，治療組評(píng)分均顯著高于對(duì)照組[MD=3.61；95%CI(1.86，5.36)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，見(jiàn)圖3。

2.3.3 原始反射異常、肌張力異常及意識(shí)障礙消失時(shí)間 2個(gè)研究[9-10]對(duì)原始反射異常、肌張力異常及意識(shí)障礙的消失時(shí)間進(jìn)行了比較，對(duì)其進(jìn)行Meta分析，各研究資料具有同質(zhì)性，合并效應(yīng)量MD采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組以上各項(xiàng)癥狀的消失時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。

表2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果比例圖

圖2 黃芪注射液治療組與對(duì)照組臨床癥狀平均恢復(fù)時(shí)間比較的Meta分析結(jié)果

圖3 黃芪注射液治療組與對(duì)照組神經(jīng)行為評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果

2.4 安全性評(píng)價(jià) 3篇研究[6-8]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，均指出未見(jiàn)明顯副作用。

2.5 發(fā)表偏倚分析 本研究最終納入分析的文獻(xiàn)只有6篇，研究個(gè)數(shù)較少，故未作漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，待有更多高質(zhì)量RCT研究可以再做更新評(píng)價(jià)。

3 討論

新生兒HIE是新生兒期常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，嚴(yán)重威脅著我國(guó)新生兒的生命，而且幸存者常會(huì)留下不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。HIE的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明新生兒HIE腦損傷的發(fā)生與能量衰竭、炎癥反應(yīng)、鈣離子超載、氧化應(yīng)激損傷[11]、興奮性氨基酸的毒性作用以及細(xì)胞凋亡[12]等多方面作用有關(guān)[13]。

對(duì)于新生兒HIE的治療至今尚無(wú)完整統(tǒng)一的方案，但是對(duì)于臨床基本治療已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，即三個(gè)維持、三個(gè)對(duì)癥。三維持:(1)維持良好的通氣和換氣功能；(2)維持各器官的良好灌注；(3)維持正常血糖及電解質(zhì)平衡。三對(duì)癥：(1)控制驚厥；(2)降低顱內(nèi)壓；(3)控制及緩解腦干癥狀。但是，單純的對(duì)癥支持治療不能從根本上改善患兒的腦損傷和遠(yuǎn)期預(yù)后。

黃芪是傳統(tǒng)中藥，具有健腦、安神和增強(qiáng)記憶力等功效。黃芪注射液主要成分為多糖、皂甙、黃酮等，臨床多用于心、腦血管疾病的治療，是一種較為可靠的神經(jīng)保護(hù)劑。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪注射液能顯著降低腦血流阻力，改善腦內(nèi)微循環(huán)和腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，減少局部血管痙攣及血管炎癥所致繼發(fā)性腦缺血。腦損傷后腦組織內(nèi)興奮性氨基酸異常增多，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷，黃芪可降低興奮性氨基酸含量，減輕興奮性氨基酸的毒性作用，并且具有很強(qiáng)的自由基清除作用，能有效減輕氧化應(yīng)激所致的腦損傷[14]。

圖4 原始反射異常、肌張力異常及意識(shí)障礙消失時(shí)間比較的Meta分析結(jié)果

本研究Meta分析結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃芪注射液可縮短新生兒HIE臨床癥狀的平均恢復(fù)時(shí)間，而且在原始反射異常、肌張力異常及意識(shí)障礙消失時(shí)間的比較上治療組均優(yōu)于對(duì)照組，治療組的NBNA評(píng)分結(jié)果也更好。但本研究自身也存在一定的局限性，由于所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，總體質(zhì)量不高，在方法學(xué)設(shè)計(jì)及報(bào)道上存在一些不足；缺少陰性結(jié)果的研究，可能存在發(fā)表偏倚；研究的樣本量較小，隨機(jī)分組的方法不明確或不正確，而且均未說(shuō)明是否實(shí)施分配隱藏；所納入文獻(xiàn)都未提及隨訪情況和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生情況，只評(píng)價(jià)了短期療效，而未描述遠(yuǎn)期療效，不能全面反映患兒是否確實(shí)受益于黃芪注射液的治療。

綜上所述，有限的證據(jù)表明常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃芪注射液治療新生兒HIE可以提高臨床療效，改善患兒癥狀。但由于所納入研究質(zhì)量偏低，論證強(qiáng)度較弱，可能會(huì)產(chǎn)生結(jié)果偏倚，因此需要更多設(shè)計(jì)良好、規(guī)模較大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)一步加以驗(yàn)證。

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