繆勝菊+陳李薩++韓芳

[摘要]目的 探討他克莫司治療膜性腎病的效果及對患者T淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法 選取2015年10月～2017年7月我院收治的82例膜性腎病患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，每組各41例。所有患者常規(guī)應(yīng)用潑尼松，除此以外對照組患者采用來氟米特治療，觀察組患者則聯(lián)合他克莫司治療，6個(gè)月為1個(gè)療程。比較兩組患者治療前后的24 h尿蛋白、血肌酐、CD3+、CD4+/CD8+指標(biāo)水平及臨床治療總有效率。結(jié)果 治療后，觀察組患者的24 h尿蛋白、血肌酐水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的CD3+及CD4+/CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的治療總有效率（80.49%）高于對照組（58.54%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 他克莫司聯(lián)合潑尼松治療膜性腎病效果顯著，可更好地改善患者的腎功能水平，調(diào)節(jié)免疫功能，安全可靠，值得推廣。

[關(guān)鍵詞]他克莫司；膜性腎??；T淋巴細(xì)胞亞群；腎功能

[中圖分類號] R979.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）1（c）-0111-03

Effect of Tacrolimus in the treatment of membranous nephropathy and its effect on patients with T lymphocyte subsets

MIAO Sheng-ju CHEN Li-sa HAN Fang

Department of Nephrology，Hubei Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Hubei Province，Wuhan 430015，China

[Abstract]Objective To investigate the effect of Tacrolimus in the treatment of membranous nephropathy and its effect on patients with T lymphocyte subsets.Methods From October 2015 to July 2017，82 patients with membranous nephropathy treated in our hospital were selected as subjects of the study and were divided into two groups according to the random number table method，41 cases in each group.Prednisone was used in all patients.In addition to the control group，the patients were treated with Leflunomide，and the patients in the observation group were treated with Tacrolimus，6 months was one course of treatment.The levels of the 24 h urinary protein，serum creatinine，CD3+，CD4+/CD8+ before and after treatment and the total effective of clinical treatment between the two groups were compared.Results After treatment，the 24 h urinary protein and serum creatinine levels in the observation group were lower than those in the control group，and the differences were statistically significant （P<0.05）.The CD3+ and CD4+/CD8+ in the observation group were lower than those in the control group，and the differences were statistically significant （P<0.05）.The total effective treatment rate in the observation group （80.49%） was higher than that in the control group （58.54%），and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion Tacrolimus combined with Prednisone is effective in treating membranous nephropathy，which can improve renal function，regulate immune function，be safe and reliable，and worth promoting.

[Key words]Tacrolimus；Membranous nephropathy；T lymphocyte subsets；Renal function

特發(fā)性膜性腎病在膜性腎病中占據(jù)較大比例，是引起成人腎病綜合征的主要病理類型，以基底膜上皮細(xì)胞下大量免疫復(fù)合物沉積并伴有腎小球基底膜增厚為特點(diǎn)[1]。膜性腎病好發(fā)于中老年人，依據(jù)癥狀及腎活檢較易確診，但治療難度大且病情反復(fù)，隨著病情發(fā)展其中約20%患者可在10年內(nèi)發(fā)展為腎衰竭[2-3]。特發(fā)性膜性腎病病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為抗原所致的免疫復(fù)合物形成在起病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，免疫復(fù)合物堆積可激活補(bǔ)體，疾病久治不愈，免疫功能失調(diào)，從而表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞亞群水平失衡[4]。治療上，目前多主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，對于改善病情具有重要意義，但對于免疫抑制劑的選擇目前尚存在較大爭議。本研究選取我院收治的82例膜性腎病患者作為研究對象，探討他克莫司治療膜性腎病的效果及對患者T淋巴細(xì)胞亞群的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年10月～2017年7月我院收治的82例膜性腎病患者作為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：患者可表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，均經(jīng)病理電鏡及光鏡檢查明確特發(fā)性膜性腎病，電鏡見上皮細(xì)胞下電子致密物沉積，出現(xiàn)“釘突”現(xiàn)象，光鏡下毛細(xì)血管基膜廣泛增厚。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合特發(fā)性膜性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，初次治療且知情同意者；③肌酐<221 μmol/L者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過敏體質(zhì)者；②妊娠期不便納入者；③3個(gè)月內(nèi)用過免疫抑制劑者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，每組各41例。對照組患者男23例，女18例；年齡36～72歲，平均（43.26±5.63）歲；病程6～39個(gè)月，平均（20.95±3.20）個(gè)月。觀察組患者男22例，女18例；年齡（40～73）歲，平均（44.02±5.85）歲；病程5～40個(gè)月，平均（21.07±3.39）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2治療方法

所有患者常規(guī)醋酸潑尼松（天津力生制藥，5 mg/片，批號20141106）口服，劑量1 mg/（kg·d），1次/d，除此以外對照組患者采用來氟米特（福建匯天生物制藥，10 mg/片，批號20150217）治療，每次20 mg，1次/d。觀察組患者則采用醋酸潑尼松聯(lián)合他克莫司（Astellas Ireland Co.Ltd，5 mg/片，批號20150307）的方案治療，劑量0.05 mg/（kg·d），檢測治療過程中患者的血藥濃度情況，保持在5～10 ng/ml為宜。兩組均治療6個(gè)月（1個(gè)療程）。

1.3觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后的24 h尿蛋白、血肌酐等腎功能指標(biāo)水平，于清晨空腹采集肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測。比較兩組患者治療前后的免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+/CD8+）水平，采用流式細(xì)胞儀檢測。比較兩組患者的臨床療效。臨床療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效；血清白蛋白≥35 g/L，24 h尿蛋白定量<0.4 g；有效：血清白蛋白≥30 g/L，24 h尿蛋白定量0.4～3.0 g；無效：治療前后腎功能未改善[6]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者24 h尿蛋白、血肌酐水平的比較

治療前，兩組患者的24 h尿蛋白、血肌酐水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的24 h尿蛋白、血肌酐均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組患者的24 h尿蛋白、血肌酐水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者CD3+、CD4+/CD8+水平的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的CD3+及CD4+/CD8+水平均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組患者的CD3+及CD4+/CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療總有效率的比較

觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

膜性腎病依據(jù)病因可分為繼發(fā)性、特發(fā)性兩種類型，其中以特發(fā)性多見，目前國內(nèi)外大多研究也集中于此。我國的膜性腎病患者約占所有原發(fā)性腎小球疾病比例的10%，40～50歲是高發(fā)人群[7]。70%～80%的膜性腎病患者表現(xiàn)為大量蛋白尿或腎病綜合征，免疫失調(diào)與膜性腎病的關(guān)系已得到證實(shí)，目前認(rèn)為免疫復(fù)合物沉積引起的抗原抗體反應(yīng)是引起腎小球損害的關(guān)鍵原因[8-9]。免疫復(fù)合物還可活化補(bǔ)體功能，形成C5b-9補(bǔ)體膜，而此可插入足細(xì)胞膜致其受損，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障損傷而發(fā)病。治療上，糖皮質(zhì)激素是本病的常用治療藥物，在改善患者預(yù)后上具有積極意義。但糖皮質(zhì)激素存在不良反應(yīng)大、撤藥難度大的弊端，且國內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道顯示單藥并不能有效改善腎功能及長期存活率[10]。因此目前主張采用糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合的治療方案。

T細(xì)胞在機(jī)體免疫功能中起著重要作用，由骨髓干細(xì)胞生成，然后在胸腺中進(jìn)一步分化和發(fā)育。T細(xì)胞可分化為CD8+T、CD4+T細(xì)胞，隨血流進(jìn)入外周免疫器官或外周血，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[11]。CD4+T細(xì)胞有協(xié)助細(xì)胞及體液免疫功能的作用，是臨床常見的輔助性T細(xì)胞，常被用于評估機(jī)體免疫系統(tǒng)是否處于活躍狀態(tài)。CD8+T可抑制致病性CD4+T細(xì)胞，在自身免疫性疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，具有細(xì)胞毒性作用，從而發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞作用。正常情況下T細(xì)胞亞群水平處于相對平衡的水平，CD4+/CD8+比值水平較平穩(wěn)。早在上世紀(jì)80年代國外學(xué)者Cagnoli等[12]便發(fā)現(xiàn)膜性腎病患者的CD4+/CD8+數(shù)值較健康人群明顯升高，隨著病情改善可慢慢降低甚至接近正常水平。王波等[13]對B細(xì)胞T淋巴細(xì)胞進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)特發(fā)性膜性腎病患者T淋巴亞群水平失衡，CD8+T可明顯降低，均提示了T淋巴細(xì)胞亞群失衡是本病的重要病機(jī)特點(diǎn)。

他克莫司是常用的免疫抑制劑，可對鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，進(jìn)而影響T細(xì)胞信號通路。隨著T淋巴細(xì)胞分泌功能受到影響，體內(nèi)γ-干擾素、IL-2及吞噬細(xì)胞水平可顯著降低，從而使免疫及炎癥反應(yīng)得到改善[14]。研究表明，他克莫司免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制類似于環(huán)孢素A，但強(qiáng)度卻是環(huán)孢素A的10～100倍，且安全性更高[15]。endprint

觀察組采用他克莫司治療，治療后，觀察組患者的24 h尿蛋白、血肌酐水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的CD3+及CD4+/CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明免疫失調(diào)得到糾正，但觀察組改善更顯著。觀察組患者的治療總有效率（80.49%）高于對照組（58.54%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），可見他克莫司可更好地調(diào)節(jié)T淋巴亞群水平，促進(jìn)免疫復(fù)合物清除，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，達(dá)到促進(jìn)腎功能恢復(fù)的目的。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合潑尼松治療膜性腎病效果顯著，可更好地改善患者的腎功能水平，調(diào)節(jié)免疫功能，安全可靠，值得推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1]陳超陽，盛曉燕，周穎，等.他克莫司治療原發(fā)性腎病綜合征的療效和安全性的Meta分析[J].中國新藥雜志，2015， 24（1）：64-73.

[2]劉書真.環(huán)磷酰胺、來氟米特聯(lián)合潑尼松序貫療法用于Ⅱ期膜性腎病的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（15）：2040-2042.

[3]周曉云，周楊.他克莫司單藥治療特發(fā)性膜性腎病的近期療效[J]中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014，15（8）：706-708.

[4]段玉靜，柴華旗，沙文剛，等.75例特發(fā)性膜性腎病臨床病理分析[J].安徽醫(yī)藥，2014，18（8）：1530-1532.

[5]黎磊石，劉志紅.中國腎臟病學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2008：640-645.

[6]江羅佳，馮益宇，房向東，等.他克莫司與環(huán)磷酰胺比較治療特發(fā)性膜性腎病的系統(tǒng)評價(jià)[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014， 43（1）：121-126.

[7]章友康.特發(fā)性膜性腎病的診斷治療進(jìn)展[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2012，18（2）：118-119.

[8]段玉靜，柴華旗，沙文剛，等.75例特發(fā)性膜性腎病臨床病理分析[J].安徽醫(yī)藥，2014，18（8）：1530-1532.

[9]李超，管音，李航，等.特發(fā)性膜性腎病診斷與治療的新認(rèn)識[J].臨床內(nèi)科雜志，2014，31（5）：293-296.

[10]李藝，王帥，趙景宏，等.他克莫司與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效比較[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17（7）：797-801.

[11]龍騰翔.特發(fā)性膜性腎病外周血淋巴細(xì)胞亞群的免疫學(xué)研究進(jìn)展[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2016，9（5）：449-452.

[12]Cagnoli L，Tabacchi P，Pasquali S，et al.T cell subset alterations in idiopathic glomerulonephritis[J].Clin Exp Immunol，1982，50（1）：70-76.

[13]王波，劉志紅，吳燕，等.特發(fā)性膜性腎病患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的變化及其臨床意義[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2009，18（4）：322-328.

[14]侯終君.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，35（31）：69-72.

[15]常雄.他克莫司或來氟米特聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病的療效及安全性對比[J].藥物評價(jià)研究，2016，39（5）：818-819.

（收稿日期：2017-11-17 本文編輯：孟慶卿）endprint