巫志華

手術(shù)是治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的重要手段之一，但非小細(xì)胞肺癌完全切除術(shù)后5年生存率并不理想。多數(shù)患者2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移。對于術(shù)后是否需要輔助化療以及其效果如何仍存在較大爭議[1]?；熕庬樸K和紫杉醇等用于晚期不可切除NSCLC的臨床化療取得了令人矚目的療效[2]，這無疑給NSCLC術(shù)后輔助化療增加了不少希望，但其用于非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療的效果如何，文獻(xiàn)報道較少。我院自2010年至2012年采用順鉑聯(lián)合紫杉醇對NSCLC術(shù)后患者進(jìn)行輔助化療，現(xiàn)對其中90例臨床資料完整的Ⅱ～Ⅳ期的病例進(jìn)行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組90例患者中男性55例，女性35例；年齡27～79歲，中位年齡56歲。術(shù)前臨床分期為Ⅱ～Ⅳ期，16例合并高血壓，8例合并2型糖尿病，20例乙型肝炎表面抗原陽性；心功能Ⅰ～Ⅱ級；肝、腎功能基本正常。術(shù)后臨床結(jié)合病理分期診斷為ⅢA期47例，ⅢB期36例，Ⅳ期7例。手術(shù)方式為單肺葉切除+肺門淋巴結(jié)清掃術(shù)46例，雙葉切除+肺門淋巴結(jié)清掃術(shù)14例，單側(cè)全肺切除術(shù)12例，楔形切除+肺門淋巴結(jié)清掃術(shù)9例，姑息性切除術(shù)9例。組織學(xué)診斷腺癌32例，鱗癌26例，肺泡細(xì)胞癌12例，乳頭狀腺癌11例，大細(xì)胞癌4例，黏液表皮樣癌4例，腺鱗癌1例。

1.2 治療方案

化療組45例患者于術(shù)后第4周開始接受順鉑聯(lián)合紫杉醇方案的輔助化療。給藥方法為前1～3 d應(yīng)用25 mg/m2順鉑加入500 ml 生理鹽水進(jìn)行靜脈滴定。同時于第1天、第8天和第15天，應(yīng)用35 mg/m2多西紫杉醇靜脈滴注，每天滴注1 h。化療前常規(guī)使用格拉司瓊3 ml靜脈緩?fù)祁A(yù)防嘔吐。白細(xì)胞低于3.5×109/L時給予粒細(xì)胞集落刺激因子支持。治療21 d為1周期，治療4個周期。對照組術(shù)后無任何治療，僅隨訪觀察。出現(xiàn)其它不良反應(yīng)予對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參考《實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)指南1.1版》[3]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估將療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解、無變化及進(jìn)展。總有效率(%)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。隨訪1年，觀察并比較2組患者近期治療效果；(2)不良反應(yīng)參考《抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)《世界衛(wèi)生組織(WHO)》[1]中相關(guān)內(nèi)容評估。隨訪5年，觀察并比較2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況；(3)免疫功能評價：化療療程結(jié)束后采用流式細(xì)胞儀檢測化療組和對照組患者外周靜脈血中T細(xì)胞亞群，如CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的比例；ELISA法檢測上述患者血清中白細(xì)胞介素和干擾素的含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床觀察

至2016年隨訪終止時，治療組患者總有效率、1年生存率、3年生存率與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；但5年生存率2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 免疫指標(biāo)的比較

化療組外周血IFN-γ、IL-10、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 化療組和對照組免疫指標(biāo)的比較

2.3 預(yù)后不良反應(yīng)

化療組化療不良反應(yīng)以造血系統(tǒng)毒性和胃腸道毒性為主，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降、血小板減少、惡心嘔吐，其中化療組45例患者中13例(28.8%)出現(xiàn)白細(xì)胞下降，其中Ⅲ度4例(8.8%)、Ⅳ度5例(11.1%)；3例(6.6%)出現(xiàn)血小板減少現(xiàn)象；其中9例(20.0%)出現(xiàn)惡心嘔吐現(xiàn)象。

3 討論

NSCLC是發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一，且其發(fā)病率有逐年增高趨勢。由于肺癌患者發(fā)病年齡較大，常合并多器官系統(tǒng)疾病，且肺葉或全肺切除術(shù)后對化療耐受性差，再加之早期關(guān)于術(shù)后輔助化療臨床研究成功的報道不多。 因而對非小細(xì)胞肺癌的術(shù)后輔助化療一直存在爭議[1]。術(shù)后輔助化療的早期研究顯示，術(shù)后聯(lián)合化療如以植物堿類為主的方案可增加死亡危險性(HR 1.2)[4]，而以順鉑為主的聯(lián)合化療能改善患者的生存質(zhì)量，降低死亡危險性13%(HR 0.87)，5年生存率提高，與該研究的結(jié)果相當(dāng)。IATL的研究[5]: 對1867 例患者分別給予單純手術(shù)或手術(shù)和以順鉑為主的兩藥聯(lián)合方案，包括順鉑/足葉乙甙(56%)、順鉑/長春瑞賓(27%)順鉑/長春地辛(6%)、順鉑/ 長春花堿(7%)，70%患者完成了預(yù)計治療，結(jié)果顯示：化療組TTP明顯延長(HR 0.83,P=0.003)，生存質(zhì)量明顯改善(HR 0.86,P=0.03),5年生存率提高4.1%，化療不良反應(yīng)死亡率為0.8%。順鉑為主的聯(lián)合化療可改善Ⅰb～Ⅲa期術(shù)后NSCLC患者的生存質(zhì)量，但改善幅度小且不恒定。美國的CALGB9633(美國腫瘤和血液病研究組)報告指出NSCLC患者術(shù)后行順鉑聯(lián)合紫杉醇輔助化療與單純手術(shù)治療對比生存率明顯提高。該項研究的對象是Ⅰb期的344例患者，結(jié)果術(shù)后輔助化療組生存率為71%，而對照組僅為51%；死亡率化療組為15%，對照組為26%；加拿大的JBR10也證實了術(shù)后輔助化療的有效性，該研究是對Ⅰb～Ⅱ期患者行長春瑞賓/順鉑輔助化療，化療組5年生存率為61%，對照組僅為48%(P=0.012)。

早期研究顯示術(shù)后化療患者依從性低，不能提高生存率和延長生存期[6]。 Rosell等[7]認(rèn)為Ⅰb期NSCLC患者有50%以上發(fā)展成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其原因就在于術(shù)前即可能已存在微轉(zhuǎn)移，因此有必要進(jìn)行術(shù)后輔助化療。趙玲等[8]報道用MVP(絲裂霉素+長春花堿酰胺+順鉑)方案對ⅢB期NSCLC患者進(jìn)行化療，1年、3年、5年生存率分別為53.4%、19.5%、8.5%。 Melo等[9]進(jìn)行的Ⅲ～Ⅳ期大樣本研究也顯示中位生存期僅有6.9～10.6個月。梁亦賢等[10]報道順鉑聯(lián)合紫杉醇方案治療晚期NSCLC 1年依從性好的患者占28.4%。我科自2010年開始用順鉑聯(lián)合紫杉醇方案對NSCLC術(shù)后患者進(jìn)行化療，并進(jìn)行跟蹤隨訪，至2016年止，1年生存率79.76%，明顯高于文獻(xiàn)報道的MVP聯(lián)合化療方案，不良反應(yīng)發(fā)生率與文獻(xiàn)報道無明顯差異，總體毒副作用較輕，耐受性好，無1例因不良反應(yīng)而中斷化療。本研究表明順鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案應(yīng)用于NSCLC術(shù)后化療療效確切，5年生存率較單純手術(shù)或非手術(shù)綜合治療明顯提高。

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