喻燦陽 張 華 黃建美

近年來，臨床在治療子宮肌瘤的過程中給予了以藥物治療為主的各種療法以充分重視[1]。米非司酮一方面能夠?qū)Υ萍に剡M行非競爭性地抵抗，另一方面還是一種孕激素拮抗劑，因此在臨床治療子宮肌瘤的工作中得到了日益廣泛的應(yīng)用[2]。本研究分析了子宮肌瘤中VEGF和MVD的相關(guān)性，并對米非司酮治療子宮肌瘤的機制進行了探討，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年9月至2016年9月收治的子宮肌瘤患者80例，所有患者均經(jīng)臨床檢查、實驗室檢查等確診為子宮肌瘤，均處于分泌期，均知情同意；將有其他腫瘤、心血管系統(tǒng)等其他重要臟器疾病、有可能造成異常子宮出血等其他疾病、近3個月內(nèi)服用過其他激素類藥物等的患者排除在外。隨機將這些患者分為米非司酮組(n=40)和對照組(n=40)。米非司酮組患者年齡35～45歲，平均(40.7±2.9)歲；體質(zhì)量51～73 kg，平均(62.4±10.5)kg；肌瘤部位：肌壁間20例，漿膜下8例，黏膜下2例，多部位10例；肌瘤數(shù)量：單個22例，2個及以上18例。對照組患者年齡36～45歲，平均(41.1±2.7)歲；體質(zhì)量52～73 kg，平均(63.6±10.4)kg；肌瘤部位：肌壁間21例，漿膜下7例，黏膜下3例，多部位9例；肌瘤數(shù)量：21例患者為單個，19例患者為2個及以上。2組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者不接受任何治療。米非司酮組患者接受米非司酮治療，在月經(jīng)周期的分泌早期讓患者服用25 mg/d米非司酮，1周為1個療程。

1.2.2 實驗方法 停藥后給予2組患者手術(shù)治療，切下子宮后剖視將典型肌瘤及沒有變性的瘤體組織選取出來，規(guī)格為1.5 cm×1.5 cm，第一時間在10%甲醛溶液中放置，進行至少1 d的固定，石蠟包埋。切片過程中將切片機(德國產(chǎn)萊卡切片機)充分利用起來，切片厚度為5 μm。最后進行HE及免疫組化染色，具體操作為采用ZD-Ⅲb快速生物醫(yī)學實驗儀(上海中大醫(yī)學應(yīng)用研究所)，微波抗原修復(fù)腫瘤組織過程中將石蠟切片微波修復(fù)抗原程序(SP法)充分利用起來，染色過程中將VEGF免疫組化試劑盒充分利用起來，免疫組化染色過程中將VEGF單抗充分利用起來，采用DAB顯色試劑盒(武漢博士德生物有限公司)進行DAB顯色，然后蘇木精復(fù)染，封片。將對照設(shè)定為正常血清。

1.3 觀察指標

對2組患者的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和微血管密度(MVD)進行測定，將VEGF的染色強度分為-、+、++、+++4個等級[3]，然后對其相關(guān)性進行分析。同時，對2組患者的肌瘤大小進行測量。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者的VEGF、MVD、腫瘤大小比較

米非司酮組患者的VEGF、MVD均顯著低于對照組(P<0.05)，腫瘤顯著小于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者的VEGF、MVD、腫瘤大小比較

2.2 2組患者的VEGF和MVD的相關(guān)性分析

米非司酮組患者的VEGF染色程度-、+比例5.0%(2/40)、50.0%(20/40)均顯著高于對照組0、20.0%(8/40)(P<0.05)，++、+++比例35.0%(14/40)、10.0%(4/40)均顯著低于對照組50.0%(20/40)、30.0%(12/40)(P<0.05)，MVD顯著低于對照組(P<0.05)。2組患者的VEGF和MVD均呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者的VEGF和MVD的相關(guān)性分析

3 討論

雖然現(xiàn)階段臨床還沒有完全弄清楚子宮肌瘤的發(fā)病機理，但是現(xiàn)階段臨床普遍認為[4]，卵巢激素水平是肌瘤賴以生長的基礎(chǔ)，同時各種生長因子及基因突變也占有極為重要的地位。目前，很多相關(guān)醫(yī)學研究均證實[5-8]，各種生長因子來源于局部，其能夠介導(dǎo)女性激素對血管生成及細胞的有絲分裂作用，途徑為通過自分泌/旁分泌的形式，促腎上腺髓質(zhì)激素(adrenal medulla hormone，ADM)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)、VEGF等均在極大程度上調(diào)節(jié)著腫瘤血管形成，其中VEGF及ADM具有最廣泛的表達。同時，和相應(yīng)子宮內(nèi)膜及肌層相比，其在肌瘤中具有較高的表達，同時還具有較為顯著的內(nèi)皮增生。本研究結(jié)果表明，米非司酮組患者的VEGF染色輕度-、+比例均顯著高于對照組(P<0.05)，++、+++比例均顯著低于對照組(P<0.05)，2組患者的VEGF和MVD均呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。相關(guān)醫(yī)學學者研究了子宮肌瘤中具有異常的子宮出血及過多的月經(jīng)的患者的相關(guān)資料[9]，結(jié)果表明，有局部性功能障礙存在于子宮肌瘤局部血管中，而在這些局部功能障礙中，VEGF等血管生成因子發(fā)揮著極為重要的作用。VEGF屬于特異性內(nèi)皮細胞有絲分裂劑，具有強烈的促血管通透及促血管內(nèi)皮細胞增生作用，因此臨床普遍認為[10]，VEGF促進子宮肌瘤血液供應(yīng)增加的途徑為子宮肌瘤中血管生長提供良好的前提條件，從而為各種臨床癥狀的產(chǎn)生及肌瘤增長提供良好的前提條件。

現(xiàn)階段，臨床普遍認為[11]，米非司酮在子宮肌瘤的治療中較為有效，其將重要的調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用充分發(fā)揮出來的途徑為對孕激素進行拮抗性抑制，同時對雌激素進行非拮抗性抑制，對下丘腦-垂體-卵巢軸進行調(diào)節(jié)，但是目前，臨床還沒有完全弄清楚其作用機制。相關(guān)醫(yī)學研究表明[12]，其作用機制可能為一方面對局部生長因子的產(chǎn)生進行調(diào)節(jié)，另一方面對各種基因的表達進行調(diào)節(jié)。其中，VEGF屬于一種血管生成因子，其產(chǎn)生一方面受到女性激素的調(diào)節(jié)，另一方面也受到其他局部生長因子的調(diào)節(jié)。很多相關(guān)醫(yī)學研究證實[13-14]，在不同的月經(jīng)周期，VEGF表達具有不同的表達。卵泡期、從排卵到黃體形成期分別表達較弱、最強，隨著卵子的成熟、黃體萎縮分別具有日益增強、減弱的表達。同時，雌孕激素也調(diào)節(jié)著其基因表達，途徑為通過經(jīng)典的核受體途徑，米非司酮等相應(yīng)的受體阻滯劑將其阻斷，從而對其在子宮肌瘤中的表達進行抑制。本研究結(jié)果表明，米非司酮組患者的VEGF、MVD均顯著低于對照組(P<0.05)，腫瘤大小顯著小于對照組(P<0.05)，說明米非司酮能夠促進子宮肌瘤中VEGF表達及MVD的減少，即對VEGF表達進行抑制，從而促進子宮肌瘤血供的減少，對子宮肌瘤生長進行抑制，最終達到促進患者臨床癥狀有效減輕的目的。

總之，子宮肌瘤中VEGF和MVD呈正相關(guān)，米非司酮通過對VEGF進行抑制達到有效治療子宮肌瘤的目的，值得在臨床推廣。

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