曾烏查, 施 烯, 黃鈴鈴

多西紫杉醇是腫瘤科常見的紫杉烷類化療藥物，在乳腺癌、頭頸部腫瘤、肺癌、卵巢癌等領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用。血液學(xué)毒性是多西紫杉醇給藥劑量限制性毒性[1]。研究顯示，在含多西紫杉醇的化療方案中，亞裔人群的重度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較非亞裔人群明顯增高[2]。本研究在乳腺癌患者應(yīng)用含多西紫杉醇方案化療過程中進(jìn)行血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under concentration-time curve,AUC)的檢測(cè)，觀察其近期療效和不良反應(yīng)與AUC的關(guān)系，希望能尋找一個(gè)合適的多西紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)來指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取2016年3月-2017年10月收治的78例經(jīng)病理確診的乳腺癌患者，均為女性，年齡中位數(shù)49歲(31～65歲)。78例患者均為新輔助治療或姑息一線化療，其中10例存在骨轉(zhuǎn)移，但排除存在脊柱或骨盆多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者；9例為晚期內(nèi)分泌治療后進(jìn)展患者。所有待檢測(cè)患者均簽署了知情同意書，避免服用可能干擾多西紫杉醇代謝的CYP3A4的食物和藥物。

1.2方法

1.2.1治療 所有入選乳腺癌患者的治療均采用含多西紫杉醇(上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20113165,20 mg)的聯(lián)合化療方案，其中56例為序貫表阿霉素+環(huán)磷酰胺方案、14例為聯(lián)合卡鉑方案、8例聯(lián)合卡培他濱方案。多西紫杉醇均按體表面積75 mg/m2給藥，靜脈輸注時(shí)間1 h。在多西紫杉醇用藥前1天開始給予地塞米松8 mg bid，持續(xù)3 d。化療前30 min給予5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防性止吐，在化療結(jié)束后48 h給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子150 μg qd 預(yù)防性升白治療，連續(xù)3 d。患者最多接受6個(gè)周期的化療。用藥期間進(jìn)行多西紫杉醇AUC的檢測(cè)，用藥后每周觀察中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、乏力、肝功能異常、惡心嘔吐等毒副反應(yīng)指標(biāo)。

1.2.2樣本檢測(cè) 多西紫杉醇血藥濃度檢測(cè)采用膠乳免疫比濁法[3]，試劑盒購(gòu)自江蘇長(zhǎng)星醫(yī)療科技有限公司，經(jīng)CS-600B全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。分別在輸注多西紫杉醇結(jié)束前10 min內(nèi)及輸注結(jié)束后30～60 min內(nèi)采集血樣3 mL至K2EDTA抗凝采血管中，準(zhǔn)確記錄藥物輸注起始時(shí)間、實(shí)際采樣時(shí)間和輸注結(jié)束時(shí)間，若血樣未能及時(shí)檢測(cè)，應(yīng)放置在2～8 ℃冰箱保存。將收集完成的樣本在1 h內(nèi)送至實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一進(jìn)行離心(2 000 r/min，10 min)，分離血漿，進(jìn)行樣本血藥濃度的檢測(cè)，通過非線性混合效應(yīng)模型軟件(NONMEM)估算多西紫杉醇的AUC[AUC(mg·h-1·L-1)=給藥劑量(mg)/清除率(L/h)]。計(jì)算軟件采用Mycare TM藥物暴露軟件。推薦多西紫杉醇75 mg/m2給藥時(shí)AUC正常范圍為1.0～2.5 mg·h-1·L-1[4]。設(shè)定AUC<1.0 mg·h-1·L-1為低AUC組、AUC1.0～2.5 mg·h-1·L-1為正常AUC組，AUC>2.5 mg·h-1·L-1為高AUC組。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版(Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE v4.0)確定。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用RECIST 1.1 版標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；進(jìn)展(PD) ：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。

有效率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%

臨床獲益率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用IBM SPSS Statistics 20統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，等級(jí)資料如不良反應(yīng)等使用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1基線特征 根據(jù)檢測(cè)得到的多西紫杉醇AUC水平，將患者分為低AUC、正常AUC、高AUC 3組，其中低AUC組4例、正常AUC組63例、高AUC組11例。各組的基線特征比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

2.2療效評(píng)價(jià) 患者接受(4.36±1.07)個(gè)(2～6個(gè))周期的化療，低AUC組、正常AUC組和高AUC組在有效率、臨床獲益率等方面比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 3組患者在不同程度的粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.653，P=0.022)，其中高AUC組的Ⅰ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少發(fā)生率、Ⅲ+Ⅳ度粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯高于正常AUC組(Z=-2.763，P=0.017)。而各組間貧血、血小板減少、乏力、肝功能異常、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表3)。以不同化療方案為分層因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，3種不同化療方案組別之間粒細(xì)胞減少發(fā)生率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 3組AUC患者基線特征比較

AUC：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積.

表2 3組AUC患者化療近期療效比較

AUC：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積； CR：完全緩解； PR：部分緩解；SD：穩(wěn)定；PD：進(jìn)展.

表3 3組AUC患者不良反應(yīng)比較

AUC：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積； CR：完全緩解； PR：部分緩解；SD：穩(wěn)定；PD：進(jìn)展. 3組間不同程度粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，△：P<0.05；正常AUC組與高AUC組不同程度粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，☆：P<0.05.

3 討 論

乳腺癌是常見惡性腫瘤之一，多西紫杉醇作為一種半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物，在乳腺癌的早期輔助化療和晚期姑息化療方面都占據(jù)了重要的地位，單藥有效率約為40%[6]。目前，臨床上推薦的多西紫杉醇給藥劑量都是根據(jù)體表面積(body surface area,BSA)計(jì)算的。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，在一定的劑量范圍內(nèi)(60～100 mg/m2)增加多西紫杉醇的劑量可以增加腫瘤的治療反應(yīng)率[7]。但Engels等認(rèn)為，基于BSA給藥的多西紫杉醇，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變異系數(shù)可達(dá)30%～40%，甚至部分報(bào)道可達(dá)50%[8]。研究表明，75 mg/m2的多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期乳腺癌，Ⅲ/Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率達(dá)94%，其中15%的患者出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱[9]。而在相同甚至更低給藥劑量的情況下，中國(guó)人的重度骨髓抑制發(fā)生率高于歐美國(guó)家[2]。在這種情況下，基于BSA給藥的多西紫杉醇實(shí)際的藥物暴露量存在比較大的差別，而這種差別可能導(dǎo)致部分患者在不良反應(yīng)發(fā)生方面存在較多的不可測(cè)因素，甚至因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療失敗，影響效益-風(fēng)險(xiǎn)比，尤其亞裔患者。尋找一個(gè)更合適的參數(shù)指標(biāo)指導(dǎo)多西紫杉醇的臨床應(yīng)用就顯得尤為重要。

多項(xiàng)研究認(rèn)為，AUC是唯一一個(gè)能夠預(yù)測(cè)多西紫杉醇嚴(yán)重毒副反應(yīng)的參數(shù)[10-11]。Bruno等收集了6個(gè)Ⅱ期研究的數(shù)據(jù)指出，高AUC水平與應(yīng)用多西紫杉醇后嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率正相關(guān)[11]。一些關(guān)于亞裔的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)[12-13]。Yamamoto等的研究發(fā)現(xiàn)，相比按體表面積給予多西紫杉醇得出的AUC，根據(jù)清除率及目標(biāo)AUC[(2.66±0.91) mg·h-1·L-1] 計(jì)算得出的多西紫杉醇的個(gè)體化劑量能顯著減少AUC的變異率[14]。多項(xiàng)研究認(rèn)為，不同水平的AUC并不影響多西紫杉醇的臨床療效[14-15]。Harvey等推薦2.9 mg·h-1·L-1為接受多西紫杉醇聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的中國(guó)乳腺癌患者的最佳AUC范圍[7]。但是目前國(guó)內(nèi)在這方面的數(shù)據(jù)并不成熟，沒有一個(gè)統(tǒng)一的AUC標(biāo)準(zhǔn)范圍。本研究大部分患者測(cè)得的AUC值均<2.5 mg·h-1·L-1，根據(jù)公司推薦及一些相關(guān)研究數(shù)據(jù)，按AUC有效范圍為1.0～2.5 mg·h-1·L-1進(jìn)行分組[4]，結(jié)果表明，在基于體表面積給予多西紫杉醇后，雖然不同患者最終AUC值不同，但不同水平AUC組間的有效率、臨床獲益率統(tǒng)計(jì)學(xué)上并沒有差別，這與大部分研究的結(jié)論一致。而在不良反應(yīng)方面，即使治療中已經(jīng)給予G-CSF預(yù)防性升白處理，本研究中仍出現(xiàn)23.08%的Ⅲ/Ⅳ度粒細(xì)胞減少，并且隨著AUC值的升高，粒細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著上升，而研究中3.85%的患者發(fā)生粒缺性發(fā)熱，且均發(fā)生于AUC>1.0 mg·h-1·L-1組，這提示不同AUC的水平可預(yù)測(cè)應(yīng)用多西紫杉醇后粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，制定合適的AUC范圍有利于指導(dǎo)多西紫杉醇的臨床應(yīng)用。本研究在貧血、血小板減少的血液學(xué)不良反應(yīng)方面各組間比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量不足，發(fā)生貧血、血小板減少的病例較少有關(guān)，尤其是低AUC組，結(jié)果值得進(jìn)一步擴(kuò)大數(shù)據(jù)研究。

因此，根據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)，中國(guó)患者應(yīng)用多西紫杉醇AUC值的正常范圍可考慮為1.0～2.5 mg·h-1·L-1。根據(jù)AUC正常范圍值調(diào)整多西紫杉醇用量有望減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，可更加合理地指導(dǎo)多西紫杉醇的臨床應(yīng)用，也期待更大型的國(guó)內(nèi)研究來尋找一個(gè)合適的多西紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)水平。