吳利，朱紅，曹長春，周文，劉從兵

（1.南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 宿遷 223800；2.南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院超聲科，江蘇 宿遷 223800）

最新的大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示我國成年人的2型糖尿病發(fā)病率迅速上升至11.6%，糖尿病前期患病率達(dá)50.1%[1]。糖尿病已成為威脅人類健康的三大非傳染性疾病之一[2]，因我國糖尿病的知曉率低、就診率低、達(dá)標(biāo)率低，導(dǎo)致糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病率逐漸上升，其中糖尿病性周圍血管病變（peripheral vascular disease，PVD）尤其是頸動脈及下肢動脈硬化引起生活質(zhì)量下降、截肢、致殘，甚至死亡，嚴(yán)重威脅人類健康，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。本研究主要通過分析糖尿病性頸動脈及下肢動脈硬化的相關(guān)危險因素，以期早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，提高患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月～2016年11月本院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者327例。其中男193例，女134例。年齡25～84歲。168例患者合并不同程度的頸動脈和（或）下肢動脈硬化病變，159例患者無頸動脈及下肢動脈硬化病變。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者必須診斷為2型糖尿病，均符合1999年WHO糖尿病專家委員會提出的2型糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[3]；②年齡25～84歲；③糖尿病病程為6個月～27年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠糖尿??；②急慢性感染期；③下肢外傷史；④合并抑郁癥；⑤肝腎功能嚴(yán)重障礙等疾病；⑥既往腫瘤病史；⑦使用糖皮質(zhì)激素；⑧如強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。分組標(biāo)準(zhǔn)：以超聲檢查結(jié)果為判定頸動脈和（或）下肢動脈硬化的指標(biāo)。將患者分為有病變組和無病變組。動脈硬化的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：血管彩超檢查顯示頸動脈和（或）下肢動脈一處或多處部位顯示有血管壁硬化、內(nèi)中膜增厚或有斑塊形成，甚至管腔有不同程度狹窄，均診斷糖尿病性頸動脈和（或）下肢動脈硬化病變。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料及生化指標(biāo) 收集性別、年齡、病程、吸煙史、CAD、CVD及糖尿病并發(fā)癥情況，包括頸動脈和下肢動脈病變、DR、DN、DPN。檢測 SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、FBG、PBG、FIns、2 hIns等指標(biāo)。TG、TC、HDL-C、LDL-C水平均采用貝克曼5400生化分析儀測定，HbA1c水平測定采用層析濾過法（日本東曹G7全自動糖化血紅蛋白分析儀，參考值范圍：4.0%～6.0%），血漿葡萄糖濃度檢測采用葡萄糖氧化酶偶聯(lián)比色法（GOD-POD法），血漿胰島素及C肽濃度測定采用放射免疫法。

1.3.2 血管彩超檢查（彩色多普勒超聲儀西門子2000）患者取仰臥位，充分暴露頸部，將探頭置于頸部，掃描雙側(cè)頸動脈，然后將探頭分別置于雙下肢各血管走行處探查，包括股淺、深動脈，脛前、后動脈，腘動脈、足背動脈等。觀察各動脈血管內(nèi)膜情況，有無增厚及斑塊形成[4]。

1.4 糖尿病相關(guān)并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn) ①糖尿病性視網(wǎng)膜病變診斷標(biāo)準(zhǔn)：分為六期，Ⅰ期：微血管瘤，出血；Ⅱ期：微血管瘤，出血并有硬性滲出；Ⅲ期：出現(xiàn)棉絮狀軟性滲出；Ⅳ期：新生血管形成，玻璃體出血；Ⅴ期：機(jī)化物增生；Ⅵ期：繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離，失明；Ⅰ～Ⅲ期為背景性視網(wǎng)膜病變（BDR），Ⅳ～Ⅵ期為增殖性視網(wǎng)膜病變（PDR），其診斷由眼科醫(yī)師通過眼底鏡檢查明確；②糖尿病性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：在避免劇烈運(yùn)動、感染、心力衰竭、顯著高血壓、顯著高血糖及其它原因引起的腎損害等，測定尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR），UACR結(jié)果異常者，應(yīng)重復(fù)檢測以明確診斷，如3次UACR中有2次升高，男性＞2.5mg/mmoL，女性＞3.5mg/mmoL，為糖尿病性腎?。惶悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病變、糖尿病性腎病為糖尿病性微血管病變；③糖尿病性周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)：明確的糖尿病病史，具備周圍神經(jīng)病變的癥狀和體征；肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查等有陽性發(fā)現(xiàn)，同時排除其它引起周圍神經(jīng)病變的原因，如頸腰椎病變、腦梗死、格林-巴利綜合征、嚴(yán)重動靜脈血管性病變等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)。組間分析采用秩和檢驗(yàn)。用Logistic回歸分析有病變組的危險因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2型糖尿病患者頸動脈及下肢動脈硬化的單因素分析 有病變組與無病變組間的所有影響因素進(jìn)行組間統(tǒng)計(jì)描述及單因素分析。兩組比較，有病變組患者糖尿病病程更長，收縮壓更高，F(xiàn)BG更高，LDL-C更高，空腹胰島素水平更高（P＜0.05），具有CAD、CVD及合并DPN、糖尿病性微血管病變的患者頸動脈及下肢動脈硬化病變的患病率更高（P＜0.05），見表1。

表1 2型糖尿病患者頸動脈及下肢動脈硬化的單因素分析Table1 Single factoranalysisof type 2 diabetic patientsw ith carotid and lowerextremity arteriosclerosis

2.2 多因素Logistic回歸分析 將以上自變量引入多因素Logistic回歸分析模型，提示病程、LDL、SBP、CAD、糖尿病性微血管病變是糖尿病性頸動脈及下肢動脈硬化發(fā)生的獨(dú)立危險因素，見表2。

表2 2型糖尿病患者頸動脈及下肢動脈硬化多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table2 Multivariate Logistic regression analysisof carotid and lower extrem ity atherosclerosis in patientsw ith type2 diabeticmellitus

3 討論

糖尿病性周圍大血管病變包括頸動脈及四肢動脈粥樣硬化性疾病，主要以頸動脈及下肢動脈為主，是導(dǎo)致腦卒中、足潰瘍及下肢截肢的主要原因[5]。本研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者的性別、病程、FBG、SBP、LDL、FIns、CAD、合并DPN及微血管病變與頸動脈及下肢動脈硬化的發(fā)病密切相關(guān)。其中病程、LDL、SBP、CAD、微血管病變?yōu)槠洫?dú)立危險因素，與國內(nèi)外眾多研究結(jié)果基本相同[6-8]。目前認(rèn)為：血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動脈粥樣硬化發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。而糖尿病患者的內(nèi)分泌及代謝紊亂，胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥在糖尿病動脈粥樣硬化形成中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，動脈平滑肌細(xì)胞增殖，抗氧化作用失調(diào)，高胰島素血癥使機(jī)體抗氧化能力減弱，直接損害內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)動脈硬化的發(fā)展[9-11]。

WHO糖尿病血管病變多國研究顯示[12]：血脂紊亂程度及收縮壓水平與糖尿病性外周大血管病變均密切相關(guān)。糖尿病患者特有的血脂異常，主要表現(xiàn)為甘油三酯升高，高密度脂蛋白水平降低和低密度脂蛋白水平增高[13]，由于LDL易于氧化，且與動脈壁親和力增加，更具有致動脈粥樣硬化作用[14]。另外，肝臟產(chǎn)生VLDL過多導(dǎo)致高甘油三酯血癥，促進(jìn)了高胰島素血癥的發(fā)生。高胰島素水平參與誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及血小板聚集，從而參與并加重動脈粥樣硬化的發(fā)生[15]。而糖尿病患者高血壓的發(fā)病率是一般人群的2～4倍，高收縮壓是致動脈粥樣硬化的重要危險因素，在大血管病變的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[16]。其導(dǎo)致動脈粥樣硬化作用與其影響血管內(nèi)皮與平滑肌細(xì)胞、內(nèi)膜通透性以及加重血管內(nèi)膜損傷等相關(guān)。

目前已有研究表明[17-18]：當(dāng)病患發(fā)現(xiàn)頸動脈及下肢動脈斑塊形成時，其CAD發(fā)病率亦增高，同時有冠心病史的患者頸動脈病變的檢出率也顯著增高。2型糖尿病患者微血管病變提示患者體內(nèi)存在廣泛性的內(nèi)皮細(xì)胞紊亂，是大血管病變及神經(jīng)病變的病理基礎(chǔ)，是早期大血管病變的獨(dú)立預(yù)測因素，糖尿病性微血管病變與外周大血管關(guān)系密切[19]。本研究也顯示CAD是2型糖尿病患者頸動脈和（或）下肢動脈硬化病變發(fā)病的獨(dú)立危險因素。本研究有病變組糖尿病性微血管病變發(fā)病率更高，糖尿病性微血管病變有助于反映外周大血管病變的進(jìn)展[20]。

另外，本研究顯示男性發(fā)病率明顯高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。涂靜等[21]認(rèn)為，在相同年齡段內(nèi)，女性外周血管病變的患病率明顯低于男性，且發(fā)病時間晚于男性。這種差異形成的原因是多方面的，如吸煙、生活習(xí)慣、代謝因素、對治療的依從性、絕經(jīng)前生理性雌激素對女性患者機(jī)體的保護(hù)作用等。但是當(dāng)年齡≥50歲時，大血管病變的患病率隨著年齡增長而逐漸增加，這可能與男/女性患者，隨著年齡增長，生理性雄/雌激素水平逐漸下降，失去其保護(hù)作用有關(guān)[22]。

而隨著病程的延長，上述的危險因素的影響持續(xù)存在或加重，引起血液黏滯度升高、多元醇通路激活、糖基化終末產(chǎn)物堆積等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致血管病變[23]。糖尿病病程越長，頸動脈和（或）下肢動脈硬化的患病率越高。因此，病程亦是糖尿病性外周大血管病變的危險因素。

總之，糖尿病性外周大血管病變是多種因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，糖尿病性外周大血管病變對機(jī)體的危害除了導(dǎo)致下肢缺血性潰瘍和截肢外，更重要的是這些患者心血管事件風(fēng)險明顯增加及更高的死亡率，所以早期診斷有非常重要的意義。本研究提示病程、LDL、收縮壓、CAD、糖尿病性微血管病變?yōu)槠洫?dú)立危險因素，針對其多危險因素共同干預(yù)，可有效防止糖尿病性外周大血管病變的進(jìn)展，從而提高患者的生活質(zhì)量。

[1] Ning G,Bloomgarden Z.Diabetes in China:Prevalence,diagnosis,and cont rol[J].J Diabetes,2013,5(4):372.

[2] 陳敏,顏穗珺,董榮靜,等.RANTES及其受體CCR5與糖尿病的相關(guān)研究[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,37(1):137-140.

[3] 陸在英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社:770-778.

[4] 涂靜,袁剛,夏瑞.2型糖尿病患者彩超所見下肢動脈和頸動脈病變的臨床分析[J].中國糖尿病雜志,2014,22(8):696-699.

[5] 王亞平,黃令一,曹楊,等.踝肱指數(shù)檢測在糖尿病下肢周圍血管病變中的應(yīng)用價值[J].局解手術(shù)學(xué)雜志,2016(1):47-49.

[6] Stabley JN,Towler DA.Arterial Calci fication in Diabetes Mel l itus:Precl inical Models and Translational Impl ications[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2017,37(2):205-217.

[7] Park SY,Rhee SY,Chon S,et al.Ef fects of foot compl ications in patients with Type 2 diabetes mell itus on publ ic heal thcare: An analysis based on the Korea National Diabetes Program Cohor t[J].J Diabetes Complications,2017,31(2):375-380.

[8] 侯曉沛,陳燕燕.老年糖尿病與大血管并發(fā)癥[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2014,30(10):882-885.

[9] 陳萍,賈彥軍,李楊,等.不同糖耐量人群血漿血管內(nèi)皮生長因子-B水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志,2017,25(1):25-29.

[10]路文盛,師布朵,黃群,等.不同血糖情況下的血管內(nèi)皮功能與PGC-1α對糖尿病大血管的保護(hù)作用[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29(6):479-483.

[11]馮洪濤,李紅普.胰島素抵抗與2型糖尿病患者下肢動脈硬化風(fēng)險的相關(guān)性研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2016,45(36):5170-5172.

[12]Group WMS.Process measures and outcome research as tools for future improvement of diabetes t reatment quality[J]. Diabetes Research and Cl inical Practice,2002,56(3):207-211.

[13]陳海蘭,高宇.血脂異常與糖尿病心血管疾病的研究進(jìn)展[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014(5):430-432.

[14]馮雙雙,王佑民,劉佳.2型糖尿病患者體脂指標(biāo)與血壓血脂的關(guān)系[J].安徽醫(yī)藥,2015(5):887-890.

[15]湯涌,張曉峰,郭忠玉,等.非酒精性脂肪性肝病合并早發(fā)冠心病患者視黃醇結(jié)合蛋白4的檢測及其意義[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015(5):766-769.

[16]賈睿博,詹曉蓉.2型糖尿病下肢血管病變研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013(22):10304-10307.

[17]Kirhmajer MV1,Banfic L,Vojkovic M.Cor relation of femoral intima-media thickness and the severity of coronary ar tery disease[J].European Journal of Internal Medicine,2011,62(2):134-139.

[18]舒毅,陳幼萍,曾春平,等.2型糖尿病合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者下肢血管病變相關(guān)因素分析[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,32(8):785-787.

[19]G Tikel l is,S Anuradha,R Klein,et al.Association between physical activity and retinal microvascular signs:the Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)Study[J].Micorcirculation,2010,17(5):381-393.

[20]石新國,申紅麗.冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)藥,2016,11(8):1114-1118.

[21]涂靜,袁剛.糖尿病周圍血管病變的患病率及危險因素分析[J].臨床內(nèi)科雜志,2014,31(1):52-54.

[22]張秀云,王學(xué)惠,張永春,等.絕經(jīng)前女性冠心病與免疫炎性反應(yīng)相關(guān)因子的研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2015(18):2677-2679.

[23]王亞玲,許筠,翟曉麗,等.糖尿病腎病Ⅲ期患者早期周圍血管病變篩查與相關(guān)因素分析[J].甘肅醫(yī)藥,2011,30(10):577-579.