陳佳園 黃智銘

近年來隨著常規(guī)胃鏡檢查的普及，胃黏膜下腫瘤發(fā)病率越來越高[1]。部分黏膜下腫瘤存在惡變可能，尤其是來源于固有肌層的腫瘤[2]。胃間質(zhì)瘤是其中最常見的類型，在新發(fā)病例中有10%～30%存在惡變可能[3-4]。消化道間質(zhì)瘤可見于胃（50%～60%）、小腸（20%～40%）、結(jié)腸和回腸（5%～15%）[5]。隨著內(nèi)鏡設(shè)備和內(nèi)鏡下手術(shù)的廣泛使用和發(fā)展，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)已逐步發(fā)展為早期胃癌的治療手段[6-7]。目前，內(nèi)鏡黏膜下腫瘤挖除術(shù)（endoscopic submucosal excavation，ESE）已用于黏膜下腫瘤的治療。本院內(nèi)鏡中心近年來使用這項技術(shù)治療固有肌層來源的胃黏膜下腫瘤（submucosal tumor，SMT）取得了良好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1．1 一般資料 2014年2月至2017年2月在本院行ESE治療固有肌層來源的SMT 59例，其中男27例，女32例，年齡22～75歲，中位年齡57歲；臨床表現(xiàn)為上腹痛13例，上腹部不適12例，腹脹3例，無臨床癥狀31例；腫瘤位于胃底24例，胃體26例，胃竇5例，賁門4例；腫瘤大小 1.0～4.5（1.75±0.68）cm；所有腫瘤均來源于固有肌層，位于淺肌層49例，深肌層10例。入選標(biāo)準(zhǔn)：胃內(nèi)SMT不伴潰瘍；腫瘤的最大直徑＜5cm[21]，超聲內(nèi)鏡提示無惡性高風(fēng)險，如邊緣不規(guī)則，胞內(nèi)空腔，或者異質(zhì)性回聲；無淋巴結(jié)侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；血小板數(shù)量、凝血功能在正常范圍內(nèi)。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 在ESE前，常規(guī)進(jìn)行超聲內(nèi)鏡檢查，環(huán)掃超聲內(nèi)鏡（日本奧林帕斯光學(xué)工業(yè)株式會社，UM 240）或12-fr導(dǎo)管探頭（日本奧林帕斯光學(xué)工業(yè)株式會社，UM-3R，12MHz）用于檢測 SMT 的大小、來源、內(nèi)部回聲、邊緣和生長趨勢。超聲內(nèi)鏡能清晰顯示固有肌層及漿膜層情況，本內(nèi)鏡中心常規(guī)以固有肌層全層厚度的1/2為界，定義腫瘤范圍在內(nèi)1/2的為淺肌層，在外1/2的為深肌層。腹部增強(qiáng)CT用于評估腫瘤周圍的解剖結(jié)構(gòu)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性。在實施ESE前，患者簽署知情同意書，告知患者可能發(fā)生的并發(fā)癥，以及在嚴(yán)重并發(fā)癥情況下需轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)。

1.2.2 ESE操作 所有ESE操作由同1位內(nèi)鏡醫(yī)師完成。ESE操作過程中，采用標(biāo)準(zhǔn)單活檢通道內(nèi)鏡（日本奧林帕斯光學(xué)工業(yè)株式會社，GIF-H260），內(nèi)鏡頭端附加透明蓋（D-201-11802）。其他設(shè)備包括：末梢絕緣手術(shù)刀（IT刀）（KD-610 L），Hook刀（KD-620LR），注射針（NM-4L-1），抓鉗（FG-8U-1），圈套器（SD-230U-20），熱活檢鉗（FD-410LR），止血夾（HX-610-90，HX-600-135），高頻電凝發(fā)生器（德國愛爾博公司，ICC-20），APC300氬離子凝固器（德國愛爾博公司,APC300）。

所有患者行氣管插管下全身麻醉，注射異丙酚維持。整個操作過程中，需監(jiān)測患者的心率、血壓和血氧飽和度。具體操作步驟如下：（1）確定目標(biāo)病灶后，用氬離子探針在病灶邊緣2mm做圓型標(biāo)記；（2）取數(shù)毫升混合溶液（250ml甘油果糖，3ml的靛藍(lán)胭脂紅，2ml的1∶10000腎上腺素）于病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn)進(jìn)行黏膜下注射，抬起黏膜層。（3）用HOOK刀沿病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn)環(huán)形切開病灶外側(cè)黏膜；然后用末梢絕緣手術(shù)刀逐步切除。（4）用末梢絕緣手術(shù)刀分離病灶邊緣的固有肌層，在切除過程中，可多次黏膜下注射混合液。最終使用末梢絕緣手術(shù)刀將整個病灶從固有肌層完整切除。（5）對于創(chuàng)面可見的小血管，應(yīng)用氬粒子凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）凝固治療，預(yù)防延遲性出血。（6）如果在術(shù)中出血，可通過使用APC，熱活檢鉗，鈦夾進(jìn)行內(nèi)鏡下止血。如果發(fā)生穿孔，鈦夾可用于治療穿孔。詳見圖1。

圖1 E S E治療來源于固有肌層的S M T（a：內(nèi)鏡下所見的S M T；b：CT顯示的病灶；c：超聲內(nèi)鏡顯示的病灶；d：在病灶邊緣做出環(huán)形標(biāo)記；e：切除病灶；f：E S E完整切除病灶）

1.2.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 整塊切除定義為腫瘤完整切除，完全切除定義為整塊切除伴切口邊緣無腫瘤。穿孔的診斷依據(jù)為：腸系膜脂肪或腹腔可見。大出血定義為有臨床癥狀，并且有輸血的指征，或者因內(nèi)鏡下無法控制的出血而轉(zhuǎn)為外科手術(shù)。操作時間是從在病灶周邊標(biāo)點(diǎn)起到內(nèi)鏡的退出。病理診斷：（1）病理學(xué)評價：切除的標(biāo)本用10%的甲醛溶液固定后送病理檢查；（2）免疫組化分析：平滑肌肌動蛋白（SMA），結(jié)蛋白，CD117（c-KIT），CD34，DOG1和S-100標(biāo)志物進(jìn)行腫瘤的分型。SMA反應(yīng)陽性和表達(dá)結(jié)蛋白診斷為平滑肌瘤。CD117（c-KIT），CD34，DOG1陽性診斷為胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。S-100陽性診斷為神經(jīng)鞘瘤。根據(jù)國際衛(wèi)生組織共識的風(fēng)險分類，GIST潛在風(fēng)險與腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)相關(guān)[8-9]。病理診斷由2位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師下結(jié)論。

1.2.4 術(shù)后管理及隨訪 ESE術(shù)后常規(guī)禁食2d，使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和抗生素。如果有小穿孔發(fā)生，可予保守治療，如胃腸減壓，使用抗生素和PPI等，禁食時間應(yīng)延長大約3～4d。術(shù)后1、3、6個月進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪。并進(jìn)行腹部增強(qiáng)CT評估GIST是否有肝內(nèi)或腹膜復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 完成整塊切除58例（98.3%）。1例因為腫瘤呈管腔內(nèi)外生長方式，難以在內(nèi)鏡下操作，轉(zhuǎn)為外科手術(shù)。ESE 操作時間 45～270（115.13±55.30）min。術(shù)后住院時間 3～15（5.67±2.05）d。

2.2 病理診斷 GIST 51例，平滑肌瘤7例，神經(jīng)鞘瘤1例。根據(jù)國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[10]，51例GIST中，極低風(fēng)險33例，低風(fēng)險18例。

2.3 并發(fā)癥 術(shù)中發(fā)生胃穿孔 7例，經(jīng)鈦夾封閉創(chuàng)面后，給予禁食、胃腸減壓、使用PPI和抗生素等治療，均獲成功。在手術(shù)過程中或之后無一例出現(xiàn)氣腹、大量出血、遲發(fā)性出血或腹腔感染。術(shù)后隨訪6～24個月，58例完整切除者創(chuàng)面愈合良好，腹部增強(qiáng)CT未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

2.4 ESE并發(fā)胃穿孔的危險因素分析 見表1。

由表1可見，并發(fā)癥的發(fā)生與腫瘤直徑、病變深度、患者年齡有關(guān)（P＜0.05或0.01），與性別、腫瘤位置、組織學(xué)診斷無關(guān)（均P＞0.05）。

表1 E S E并發(fā)胃穿孔的危險因素分析(例)

3 討論

腹腔鏡手術(shù)因創(chuàng)傷小，住院時間短，術(shù)后生存期長，已成為治療GIST的主要手段[11]。然而，腹腔鏡手術(shù)也存在其局限性，很難確定微小病灶的范圍，會切除更多正常組織，術(shù)后并發(fā)腹部創(chuàng)口感染等[12]。目前，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)以其更安全、有效、創(chuàng)傷小的優(yōu)勢成為治療早期胃癌的主要手段[13]，并已廣泛應(yīng)用于治療上消化道SMT[14-22]。ESE可以觀察完整胃壁，并且保持消化道生理功能的完整性，因此可以減少并發(fā)癥和提高生活質(zhì)量。GIST的特征是表達(dá)KIT基因或者血小板衍生生長因子受體[23]。GIST從發(fā)現(xiàn)到變異的過程中，有多種不同的臨床特性。根據(jù)美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)指南，所有＞2cm的GIST需要切除，而＜2cm的腫瘤可以切除或者保留[10]。

本組患者完整切除率為98.3%（58/59）。1例61歲的患者，腫瘤直徑約3.5cm，位于胃底，接近賁門，實施ESE失敗，轉(zhuǎn)為外科手術(shù)，術(shù)后病理診斷為GIST。Huang等[24]報道SMT的完整切除率是95%，這項操作的難點(diǎn)取決于病變的位置。Liu等[14]的一項研究指出SMT的完整切除率為96.8%，穿孔發(fā)生率為12.9%。Zhang等[15]指出SMT完整切除率為94.4%，穿孔發(fā)生率為11.1%。He等[16]指出SMT完整切除率為100%，穿孔發(fā)生率為19.35%。Chun[17]指出SMT完整切除率為74.3%，穿孔發(fā)生率為6.1%。在本研究中，穿孔發(fā)生率為11.86%，可能原因如下：（1）某些腫瘤穿孔的風(fēng)險很大，包括體積大，基底寬；（2）24個病灶位于胃底，胃底的胃壁較胃的其他部分更薄。

在本研究中，平均手術(shù)時間為（115.13±55.30）min，較之前的報道長[14-17]?？赡茉驗椋海?）一些病變同時呈腔內(nèi)和腔外生長，需要更多的時間從固有肌層切除。（2）24個病灶位于胃底，由于內(nèi)鏡翻轉(zhuǎn)導(dǎo)致難以操縱末梢絕緣手術(shù)刀，相比胃體和胃角的腫瘤，將消耗更多的操作時間。

胃穿孔是ESE在治療SMT時的主要并發(fā)癥，文獻(xiàn)報道其發(fā)生率為0～20%[25-27]。ESE出現(xiàn)胃穿孔的危險因素較多，一定意義上限制了ESE技術(shù)的發(fā)展。研究提示，并發(fā)胃穿孔主要涉及3個方面：（1）患者相關(guān)因素：患者年齡、基礎(chǔ)疾病、用藥史等；（2）病變相關(guān)因素：包括病變位置、大小、肉眼形態(tài)、病理類型、侵犯深度等；（3）操作相關(guān)因素，包括操作時間、操作者等。本研究納入年齡、性別、病變位置、病變大小、病理分型進(jìn)行分析。研究表明，起源于深固有肌層的腫瘤并發(fā)胃穿孔的發(fā)生率顯著高于淺固有肌層的腫瘤。原因可能為深固有肌層病變通常緊密粘附于胃漿膜。在這種情況下，胃壁很難保持完整性。

由于本研究屬于回顧性分析，樣本量也較?。浑S訪時間短，尚難以確定遠(yuǎn)期療效。因此，今后需大樣本和多中心研究進(jìn)一步提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)指導(dǎo)臨床。總之，針對固有肌層來源的SMT，ESE是一種可行、安全、有效的微創(chuàng)治療方法，胃穿孔少，且多可通過內(nèi)鏡及其他內(nèi)科手段成功治療。病變位于深固有肌層，直徑較大（＞2mm），年齡大的患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險可能更大，因此，操作者應(yīng)更加小心謹(jǐn)慎，防止胃穿孔的發(fā)生。

[1]Zhang Y,Zhou P,Xu M,et al.Endoscopic diagnosis and treatment of gastric glomus tumors[J].Gastrointest Endosc,2011,73(2)：371-375.

[2]Mcdonnell MJ,Punnoose S,Viswanath Y,et al.Gastrointestinal stromal tumours(GISTs)：an insight into clinical practice with review of literature[J].Frontline Gastroenterol,2017,8(1)：19-25.

[3]宋彬,杜娟.胃腸道間質(zhì)瘤臨床病理診斷研究進(jìn)展[J].中華實用診斷與治療雜志,2015,29(2)：117-119.

[4]Moon JS.Role of Endoscopic Ultrasonography in Guiding Treatment Plans for Upper Gastrointestinal Subepithelial Tumors[J].Clin Endosc,2016,49(3)：220-225.

[5]Iorio N,Sawaya RA,Friedenberg FK.Review article：the biology,diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumours[J].Aliment PharmacolTher,2014,39(12)：1376-1386.

[6]崔盈盈,盧忠生,令狐恩強(qiáng),等.內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)對治療早期胃癌的臨床應(yīng)用價值[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2013,22(4)：341-343.

[7]洪捷敏,林琪,尹雪,等.內(nèi)鏡黏膜下剝離或挖除術(shù)治療消化道黏膜下腫瘤[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué),2013,25(3)：260-261.

[8]Parkin B,Chugh R.Molecular pathology ofgastrointestinalstromal tumors and implications for treatment and prognosis[J].Curr ProblCancer,2011,35(5)：245-254.

[9]Faigel DO,Abulhawa S.Gastrointestinal stromal tumors：the role of the gastroenterologist in diagnosis and risk stratification[J].J Clin Gastroenterol,2012,46(8)：629-636.

[10]Demetri GD,von Mehren M,Antonescu CR,et al.NCCN Task Force report：update on the management of patients with gastrointestinalstromaltumors[J].J NatlCompr Canc Netw,2010,8(Suppl2)：S1-S41,S42-S44.

[11]郁雷,梁小波.胃腸道間質(zhì)瘤診治指南解讀[J].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2015,4(1)：8-14.

[12]Ohtani H,Maeda K,Noda E,et al.Meta-analysis of laparoscopic and open surgery for gastric gastrointestinal stromal tumor[J].Anticancer Res,2013,33(11)：5031-5041.

[13]葉淑芳,朱晚林,葉秀津,等.超聲內(nèi)鏡輔助下ESD治療上消化道隆起性病變的療效及安全性探討[J].浙江醫(yī)學(xué),2013,35(11)：1041-1044.

[14]Liu BR,Song JT,Qu B,et al.Endoscopic muscularis dissection for upper gastrointestinal subepithelial tumors originating from the muscularis propria[J].Surg Endosc,2012,26(11)：3141-3148.

[15]Zhang S,Chao GQ,Li M,et al.Endoscopic submucosal dissection for treatment of gastric submucosal tumors originating from the muscularis propria layer[J].Dig Dis Sci,2013,58(6)：1710-1716.

[16]He Z,Sun C,Zheng Z,et al.Endoscopic submucosal dissection of large gastrointestinal stromal tumors in the esophagus and stomach[J].J GastroenterolHepatol,2013,28(2)：262-267.

[17]Chun SY,Kim KO,Park DS,et al.Endoscopic submucosal dissection as a treatment for gastric subepithelial tumors that originate from the muscularispropria layer：a preliminary analysis of appropriate indications[J].Surg Endosc,2013,27(9)：3271-3279.

[18]Feng Y,Yu L,Yang S,et al.Endolumenalendoscopic full-thickness resection ofmuscularis propria-originating gastric submucosaltumors[J].J Laparoendosc Adv Surg Tech A,2014,24(3)：171-176.

[19]劉永東,談理,楊梅,等.內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)治療上消化道腫瘤性病變[J].世界臨床醫(yī)學(xué),2015,9(7)：219.

[20]王一卓,李紅,張崴琪,等.內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療上消化道黏膜下病變的療效與并發(fā)癥分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2015,24(5)：519-521.

[21]孫圣斌,黃曼玲,劉愛斯,等.內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療上消化道固有肌層腫瘤的探討[J].中國內(nèi)鏡雜志,2014,20(3)：277-281.

[22]Catalano F,Rodella L,Lombardo F,et al.Endoscopic submucosal dissection in the treatment of gastric submucosal tumors：results from a retrospective cohort study[J].Gastric Cancer,2013,16(4)：563-570.

[23]Joensuu H,Wardelmann E,Sihto H,et al.Effect of KIT and PDGFRA Mutations on Survival in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors Treated With Adjuvant Imatinib：An Exploratory Analysis of a Randomized Clinical Trial[J].JAMA Oncol,2017,3(5)：602-609.

[24]Huang ZG,Zhang XS,Huang SL,et al.Endoscopy dissection of small stromal tumors emerged from the muscularis propria in the upper gastrointestinal tract：Preliminary study[J].World J Gastrointest Endosc,2012,4(12)：565-570.

[25]廖湘祁,唐岸柳,肖定華,等.內(nèi)鏡全層切除術(shù)在34例胃固有肌層腫瘤治療中的應(yīng)用[J].中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2016,41(3)：282-286.

[26]Reinehr R.Endoscopic submucosal excavation(ESE)is a safe and useful technique for endoscopic removal of submucosal tumors of the stomach and the esophagus in selected cases[J].Z Gastroenterol,2015,53(6)：573-578.

[27]Wang S,Shen L.Efficacy of Endoscopic Submucosal Excavation for Gastrointestinal Stromal Tumors in the Cardia[J].Surg Laparosc Endosc Percutan Tech,2016,26(6)：493-496.