封偉亮 陳道寶 陳波 喬恩奇 俞星飛 楊紅健

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的殺手。近年來(lái)隨著綜合治療的進(jìn)展，乳腺癌患者的生存期越來(lái)越長(zhǎng)。內(nèi)分泌治療以其高效低毒在乳腺癌綜合治療中扮演著越來(lái)越重要的角色，尤其是對(duì)于激素敏感型乳腺癌即雌激素受體（ER）和（或）孕激素受體（PR）陽(yáng)性者。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)的乳腺癌發(fā)病曲線呈雙峰模型，50歲及70歲均為發(fā)病高峰，中位發(fā)病年齡45～55歲[1]，提示我國(guó)有一半的乳腺癌患者處于絕經(jīng)前。長(zhǎng)期以來(lái)，他莫昔芬（TAM）一直是絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，早期乳腺癌臨床試驗(yàn)協(xié)作組（EBCTCG）的研究顯示其可降低47%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和26%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。戈舍瑞林是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的促黃體生成激素釋放激素類(lèi)似物（LHRHa），可使患者達(dá)到人工絕經(jīng)狀態(tài)，療效穩(wěn)定，可極大降低雌二醇水平，消除腫瘤細(xì)胞賴(lài)以生存的激素環(huán)境。絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療時(shí)芳香化酶抑制劑（AIs）療效優(yōu)于TAM。然而，絕經(jīng)前乳腺癌采用戈舍瑞林去勢(shì)后是否也具有較好的療效尚不完全確定，尤其在聯(lián)合AIs時(shí)[3]。國(guó)外有研究顯示卵巢功能抑制（OFS）聯(lián)合AIs可明顯降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4-5]，但也有研究未能得出相同的結(jié)論[6]。而且，既往的研究均針對(duì)早期乳腺癌人群，對(duì)高危復(fù)發(fā)的人群僅有亞組分析。因此，筆者對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性、具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者的最佳內(nèi)分泌治療方案進(jìn)行探討，以期為乳腺癌臨床診治提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2011年6月至2013年5月本院收治的絕經(jīng)前乳腺癌患者共150例。入組標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌診斷明確，標(biāo)準(zhǔn)輔助化療完成；絕經(jīng)前患者（以手術(shù)時(shí)間為準(zhǔn)）；有完整的病理資料包括淋巴結(jié)狀況，ER/PR/Her-2狀態(tài)，且 ER（+）和（或）PR（+）；具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素：乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4枚或1～3枚并伴HER-2過(guò)表達(dá)者[免疫組化法測(cè)定CerbB-2（+++）或FISHHer-2擴(kuò)增]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有第二原發(fā)惡性腫瘤史；絕經(jīng)狀態(tài)或月經(jīng)狀態(tài)因?yàn)闅v史手術(shù)而單憑激素水平無(wú)法肯定者，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；既往已使用過(guò)戈舍瑞林、TAM或阿那曲唑。入組患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，每組50例，根據(jù)治療方案分為T(mén)組（TAM治療）、G+T組（戈舍瑞林+TAM治療）、G+A組（戈舍瑞林+阿那曲唑治療）。3組一般資料比較詳見(jiàn)表1。3組年齡、淋巴結(jié)數(shù)目、Her-2狀態(tài)及曲妥珠單抗（赫賽?。┦褂们闆r等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 3組一般資料比較[例（%）]

1.2 方法

1.2.1 治療方法 T組：TAM（商品名：枸櫞酸他莫昔芬片，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021472）10mg/次，2次/d，共 5年；G+T 組：戈舍瑞林（商品名：諾雷得，阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100126）10mg/次，2次/d，共 5年，加 TAM 10mg/次，2次/d，共 5年；G+A組：戈舍瑞林10mg/次，2次/d，共5年 ，加阿那曲唑（商品名：瑞寧得，阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20100107）1mg/次，1次/d，共 5年。

1.2.2 隨訪 治療過(guò)程中每3個(gè)月常規(guī)復(fù)查1次。3組患者的無(wú)病生存（disease free survival，DFS）期從隨機(jī)分組開(kāi)始至首次發(fā)現(xiàn)乳腺癌相關(guān)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移計(jì)算，無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移事件發(fā)生者至隨訪結(jié)束時(shí)間作為截尾事件納入統(tǒng)計(jì)?？偵妫╫verall survival，OS）時(shí)間從隨機(jī)分組開(kāi)始至患者死亡計(jì)算，無(wú)死亡事件發(fā)生者至隨訪結(jié)束時(shí)間作為截尾事件納入統(tǒng)計(jì)。主要研究終點(diǎn)為DFS率，次要研究終點(diǎn)為OS率和藥物安全性，并分析年齡（≤40歲、＞40歲）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（＜10枚、≥10枚）、Her-2狀態(tài)等影響因素在不同治療方法時(shí)對(duì)生存率的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組生存狀況分析 截止2016年5月，所有入組患者均完成隨訪，中位隨訪時(shí)間為49（36～57）個(gè)月。生存分析顯示，G+A組3年DFS率為90.00%，顯著高于T組（74.00%）（χ2=5.97，P＜0.05）；同時(shí)數(shù)值上也高于 G+T組（84.00%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.76，P＞0.05），詳見(jiàn)圖1。3組的4年OS率分別為T(mén)組89.50%，G+T組92.90%，G+A組95.70%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.44，P ＞0.05），詳見(jiàn)圖 2。

2.2 3組不良反應(yīng)分析 T組患者發(fā)生肝功能不全13例（26%），潮熱9例（18%），子宮內(nèi)膜增厚 8例（16%）。G+T組患者發(fā)生潮熱11例（22%），肝功能不全8例（16%），子宮內(nèi)膜增厚3例（6%）。G+A組患者發(fā)生骨痛9例（18%），潮熱7例（14%），肝功能不全5例（10%），均為輕至中度，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)并可繼續(xù)耐受用藥。

2.3 影響3組患者3年DFS率的因素分析 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，3組中年齡≤40歲者的3年DFS率與＞40歲者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在≤40歲的患者中，G+A組的DFS率高于T組（P＜0.05）；3組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＜10枚者3年DFS率高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥10枚者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥10枚者中，G+A組的DFS率高于T組（P＜0.05）；T組中Her-2陽(yáng)性者3年DFS率低于Her-2陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而G+T組、G+A組中Her-2陽(yáng)性患者3年DFS率低于Her-2陰性的患者，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。在Her-2陽(yáng)性者中，G+A組的3年DFS率顯著高于G+T組和T組（均P＜0.05）。

表2 影響3組患者3年D F S率的因素分析[例（D F S%）]

圖1 3組患者3年D F S率比較

圖2 3組患者4年O S率比較

3 討論

乳腺癌目前是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，近年來(lái)，我國(guó)的乳腺癌發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，每年有近20萬(wàn)女性確診為乳腺癌，且近一半為絕經(jīng)前乳腺癌。研究顯示約60%的絕經(jīng)前乳腺癌為激素受體陽(yáng)性型乳腺癌[7]，內(nèi)分泌治療以其高效低毒性在此類(lèi)乳腺癌綜合治療中占據(jù)著重要地位。如何提高絕經(jīng)前乳腺癌特別伴有高危復(fù)發(fā)危險(xiǎn)患者的生存率是臨床重要的課題。

雌激素在激素受體陽(yáng)性的乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，進(jìn)一步降低絕經(jīng)前乳腺癌患者體內(nèi)的雌激素水平是否可轉(zhuǎn)變?yōu)樯娓纳?？絕經(jīng)前年輕女性雌激素主要來(lái)源于卵巢，卵巢去勢(shì)能極大地降低雌二醇水平，消除瘤細(xì)胞賴(lài)以生存的激素環(huán)境。一系列的回顧性研究也提示，化療后閉經(jīng)的絕經(jīng)前女性較未閉經(jīng)者預(yù)后更好[8]。因此人為地抑制卵巢功能造成閉經(jīng)可能改善絕經(jīng)前患者的預(yù)后。人為閉經(jīng)的方法包括手術(shù)去勢(shì)、放療去勢(shì)及藥物去勢(shì)等。其中藥物去勢(shì)因其效果可靠、療效可逆，且避免了手術(shù)創(chuàng)傷及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，受到極大關(guān)注。戈舍瑞林是目前應(yīng)用最廣的LHRHa，能與垂體LHRH受體形成強(qiáng)而持久的結(jié)合，在垂體短暫的LH、FSH釋放高峰后進(jìn)入不應(yīng)期，從而抑制卵巢產(chǎn)生雌激素，使絕經(jīng)前婦女體內(nèi)雌激素達(dá)到絕經(jīng)后水平，達(dá)到卵巢去勢(shì)的目的[9]。絕經(jīng)前乳腺癌聯(lián)合戈舍瑞林（去勢(shì)）后的內(nèi)分泌治療是否能獲得更好的治療效果，目前尚存很大爭(zhēng)議。

國(guó)際乳腺癌協(xié)作組（IBCSG）Ⅷ試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療后加用戈舍瑞林，與單用化療或戈舍瑞林相比，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率有所提高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。Baum等[11]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用戈舍瑞林2年患者的DFS率及OS率均顯著高于不用內(nèi)分泌治療的患者。TAM和依西美坦對(duì)比研究（TEXT研究）和卵巢功能抑制研究（SOFT研究）結(jié)果的公布則給人們帶來(lái)更大的信心。SOFT研究結(jié)果顯示，相對(duì)于單藥TAM，OFS聯(lián)合AIs顯著降低了乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而SOFT和TEXT聯(lián)合分析顯示，OFS聯(lián)合AIs相對(duì)于OFS聯(lián)合TAM，顯著提高了5年DFS率。在本研究中，我們先根據(jù)2007年公布的St.Gallen共識(shí)進(jìn)行復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分級(jí)，選擇具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者入組。入組的患者均接受了6～8個(gè)周期的常規(guī)化療，結(jié)果顯示G+A組較單用TAM組，顯著提高了3年的DFS率，與SOFT研究結(jié)果相仿。而相對(duì)G+T組，G+A組的3年DFS率也較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

然而奧地利乳腺癌與結(jié)直腸癌研究組（ABCSG）公布的研究結(jié)果卻顯示，OFS聯(lián)合TAM組與OFS聯(lián)合AIs組的DFS率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.59）[6]。分析原因，可能源于以下幾個(gè)因素：該試驗(yàn)中只有5%的患者接受了化療，且納入患者數(shù)量少于 TEXT和SOFT試驗(yàn)，而治療時(shí)間只持續(xù)了3年，雙磷酸鹽（唑來(lái)膦酸）的應(yīng)用也可能削弱了AIs的效果。

Her-2基因表達(dá)的人表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（EGFR-2）也稱(chēng)為 neu、C-erb-2、Her-2/neu，約在 20%～30%的乳腺癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，在輔助內(nèi)分泌治療時(shí)，表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)主要通過(guò)MAPK、AKT通路與ER相互作用，在乳腺癌的抗激素耐藥中起重要作用并致使抗激素治療失敗，使乳腺癌細(xì)胞對(duì)以TAM為代表的內(nèi)分泌治療耐藥，而對(duì)AIs敏感[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，在Her-2陽(yáng)性的患者中，G+A組的3年DFS率顯著高于G+T組和T組。曲妥珠單抗（商品名：赫賽?。┳鳛橐环N單克隆抗體，可顯著提高Her-2基因過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者的生存率。但遺憾的是，因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因，并非每例Her-2陽(yáng)性的乳腺癌患者都能使用赫賽汀。本研究在2011年6月開(kāi)始入組病例，盡管中國(guó)癌癥基金會(huì)在同年9月左右開(kāi)展“買(mǎi)6送8”的慈善贈(zèng)藥計(jì)劃，仍有13例（23%）患者未使用赫賽汀。本研究顯示，T組中未使用赫賽汀的比例略高于其他兩組，盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這種差異是否會(huì)影響本研究結(jié)果，因?yàn)椴±龜?shù)較少，筆者暫未能進(jìn)一步分析，希望將來(lái)能夠擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

年齡是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)，在不同的治療組中，年齡并非是影響乳腺癌患者DFS的主要因素，但對(duì)于40歲及以下的患者，相對(duì)于T組，G+A組可顯著提高患者3年DFS率。這可能是由于年齡＜40歲者，化療后卵巢功能依然旺盛，此時(shí)人為絕經(jīng)，獲益會(huì)更明顯。2007年的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，40歲以下的患者接受OFS聯(lián)合化療后，其復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著下降[14]。2015年的St.gallen共識(shí)團(tuán)投票結(jié)果顯示，81%的專(zhuān)家將年齡≤35歲作為OFS的考慮因素[15]。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目一直是影響乳腺癌疾病進(jìn)展的重要因素。陳建彬等[16]回顧性分析285例激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是全組患者的預(yù)后不良因素。本研究通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)，3組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＜10枚者3年DFS率數(shù)值上均高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥10枚者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣可能與本研究納入患者較少，隨訪時(shí)間較短有關(guān)，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪進(jìn)行驗(yàn)證。但在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥10枚者中，G+A組的DFS率顯著高于T組，顯示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高，越能從OFS聯(lián)合AIs治療中獲益。

殷文瑾等[17]回顧性分析了我國(guó)2214例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在兩個(gè)高峰期，分別位于術(shù)后第2年及術(shù)后第9.5～10年左右，本研究也發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)的DFS事件均發(fā)生在術(shù)后2～3年，故本研究針對(duì)3年DFS率和4年OS率的中期分析結(jié)果具有一定可靠性。

本研究3組病例均未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，TAM最主要的不良反應(yīng)為肝功能不全，但均為輕中度，予護(hù)肝治療后可耐受，其次為潮熱和子宮內(nèi)膜增厚，易對(duì)患者造成一定的困擾，尤其是子宮內(nèi)膜增厚易造成患者心理恐慌。江澤飛等[18]建議對(duì)絕經(jīng)前患者，正常月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜厚度有正常的生理變化，化療期間閉經(jīng)患者化療后可能因即將恢復(fù)月經(jīng)出現(xiàn)內(nèi)膜增厚，測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度無(wú)助于判斷患者的月經(jīng)狀態(tài)。因此，對(duì)于化療后未絕經(jīng)的患者，如無(wú)其他高危因素，無(wú)需增加監(jiān)測(cè)次數(shù)。而AIs的使用更多地造成了骨骼肌肉疼痛，多見(jiàn)于使用初期，一般予解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥處理可緩解，用藥一段時(shí)間后可消退。

綜上所述，對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的高危復(fù)發(fā)乳腺癌患者，OFS聯(lián)合AIs的療效優(yōu)于單藥TAM，該方案尤其適宜Her-2陽(yáng)性、淋巴結(jié)結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多及年齡≤40歲的患者，但仍需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

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