劉德富 李平原

（1.珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，廣東珠海519040；2.齊魯制藥有限公司，山東濟(jì)南250100）

0 引言

近三年來(lái)，藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)完整性（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為數(shù)據(jù)完整性）成為了制藥行業(yè)的熱門(mén)話(huà)題。藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性對(duì)制藥企業(yè)的生存與發(fā)展產(chǎn)生了極其重要的影響。若企業(yè)的藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整，會(huì)影響該產(chǎn)品的銷(xiāo)售市場(chǎng)與信譽(yù)，因此，企業(yè)要想保證數(shù)據(jù)的完整性，除需加大管理外，還需要企業(yè)投入大量資金。過(guò)去數(shù)據(jù)不完整是行業(yè)的共性問(wèn)題，不是個(gè)案，如何對(duì)待歷史數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA及其他官方機(jī)構(gòu)已達(dá)成共識(shí)，只要對(duì)系統(tǒng)的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行全面評(píng)估，包括數(shù)據(jù)評(píng)估與質(zhì)量評(píng)估，找出不完整性類(lèi)別，從管理到硬件各方面采取有效的措施，再加以合理的預(yù)防，將數(shù)據(jù)的不完整性視為偏差進(jìn)行管理，這也是可以接受的。

1 藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性的相關(guān)定義

1.1 藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的不完整

藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的不完整主要是指數(shù)據(jù)具有缺陷，這些數(shù)據(jù)包括靜態(tài)數(shù)據(jù)和動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)。

1.2 藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的不一致

藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的不一致是指原始數(shù)據(jù)與靜態(tài)數(shù)據(jù)不統(tǒng)一，或靜態(tài)數(shù)據(jù)與動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)不統(tǒng)一。

1.3 藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確

藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確是指使用未通過(guò)驗(yàn)證的方法或未通過(guò)確認(rèn)的儀器設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。

1.4 數(shù)據(jù)生命周期

數(shù)據(jù)生命周期是指數(shù)據(jù)從生產(chǎn)、記錄、處理、審查、分析、報(bào)告、轉(zhuǎn)移、貯存、歸檔、恢復(fù)直至失效、銷(xiāo)毀的全過(guò)程。

1.5 藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性

1.5.1 FDA的定義

FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性的定義是指數(shù)據(jù)的完全性、一致性和準(zhǔn)確性。完全、一致和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)應(yīng)該具有歸屬性、清晰易讀性、同步產(chǎn)生性、準(zhǔn)確性，并有原始記錄或者真實(shí)副本。

1.5.2 MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）的定義

MHRA對(duì)藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性定義：數(shù)據(jù)完整性指所有數(shù)據(jù)在整個(gè)“數(shù)據(jù)生命周期”中的全面性、一致性和準(zhǔn)確性的程度。

1.5.3 PIC/S（國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織）的定義

PIC/S對(duì)藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性定義：所有數(shù)據(jù)在整個(gè)生命周期內(nèi)均完整、一致和準(zhǔn)確的程度，其屬于藥物質(zhì)量體系中的基本要求，能確保藥品具備所需的質(zhì)量。

1.5.4 《CFDA征求意見(jiàn)稿》的定義

《CFDA征求意見(jiàn)稿》對(duì)藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性定義：在數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)，數(shù)據(jù)完整、一致、準(zhǔn)確的程度。應(yīng)當(dāng)以安全的方式收集和維護(hù)數(shù)據(jù)，從而保證數(shù)據(jù)歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準(zhǔn)確真實(shí)。

2 完整的藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的組成

2.1 原始數(shù)據(jù)

原始數(shù)據(jù)來(lái)源于同步產(chǎn)生的數(shù)據(jù)以及檢驗(yàn)的原始記錄和文件，這些數(shù)據(jù)按照原始產(chǎn)生形式保留或“真實(shí)復(fù)制”。

2.2 元數(shù)據(jù)

元數(shù)據(jù)是指描述其他數(shù)據(jù)屬性的數(shù)據(jù)，用來(lái)提供語(yǔ)境和含義（無(wú)量綱）。

2.3 結(jié)果數(shù)據(jù)

結(jié)果數(shù)據(jù)是指原始數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)處理參數(shù)或用處理方法處理過(guò)的數(shù)據(jù)，其中的數(shù)據(jù)處理參數(shù)或處理方法就是元數(shù)據(jù)。

3 數(shù)據(jù)完整性的特性

3.1 ALCOA與ALCOA+

國(guó)際上規(guī)定，數(shù)據(jù)完整性應(yīng)具備的特性包括：歸屬性、可辨性、同時(shí)期、原始性、準(zhǔn)確性，其常被縮略為“ALCOA”。此外，還將數(shù)據(jù)完整性的特性概括為：持久、完整、可用、一致，其常被縮略為“ALCOA+”。

圖1為ALCOA與ALCOA+示意。

圖1 A LCO A與A LCO A+示意

3.2 靜態(tài)數(shù)據(jù)和動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)

紙質(zhì)數(shù)據(jù)和圖片文件等為靜態(tài)數(shù)據(jù)，可交互的電子數(shù)據(jù)為動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)。

4 數(shù)據(jù)完整性的適用范圍

4.1 藥品生命周期

從藥品的研發(fā)到藥品的上市銷(xiāo)售、退市，整個(gè)藥品生命周期應(yīng)遵守?cái)?shù)據(jù)完整性要求。

4.2 電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)

電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)按照規(guī)定都應(yīng)符合數(shù)據(jù)完整性要求。

4.3 藥品供應(yīng)鏈周期

從物料的生產(chǎn)、產(chǎn)品的生產(chǎn)到銷(xiāo)售等整個(gè)藥品供應(yīng)鏈都應(yīng)符合數(shù)據(jù)完整性要求。

5 數(shù)據(jù)完整性的常見(jiàn)問(wèn)題

5.1 不合理地刪除數(shù)據(jù)

不合理地刪除數(shù)據(jù)情況如圖2所示。

圖2 不合理地刪除數(shù)據(jù)

5.2 不合理地修改數(shù)據(jù)

5.2.1 為產(chǎn)品合格而選擇數(shù)據(jù)

為產(chǎn)品合格放行而選擇數(shù)據(jù)如圖3所示，比如使用合格的數(shù)據(jù)另存為或覆蓋不合格數(shù)據(jù)，或者通過(guò)多進(jìn)樣來(lái)選擇合格數(shù)據(jù)。

圖3 選擇數(shù)據(jù)

5.2.2 預(yù)測(cè)試樣本

預(yù)測(cè)試樣本如圖4所示，以基線(xiàn)檢測(cè)名義進(jìn)正式樣品檢查其雜質(zhì)，以預(yù)選樣品。

圖4 預(yù)測(cè)試樣本

5.3 不合理地手動(dòng)積分

圖5為不合理的積分示意，圖6為合理的積分方式。

手動(dòng)積分的常見(jiàn)問(wèn)題：（1）手動(dòng)積分不受控；（2）手動(dòng)積分沒(méi)有文件支持，操作規(guī)程中沒(méi)有對(duì)手動(dòng)積分進(jìn)行規(guī)定；（3）手動(dòng)積分沒(méi)有記錄。

5.4 不合理地干預(yù)積分

具體表現(xiàn)：（1）修改標(biāo)峰，規(guī)避不合格數(shù)據(jù)；（2）標(biāo)峰錯(cuò)誤。

5.5 審計(jì)追蹤方面

具體表現(xiàn)：（1）未開(kāi)啟審計(jì)追蹤，如圖7所示；（2）審計(jì)追蹤不完善；（3）不具備審計(jì)追蹤功能；（4）審計(jì)追蹤未審核。

5.6 權(quán)限

公用賬戶(hù)、無(wú)權(quán)限管理者、管理員不能用分析員賬戶(hù)進(jìn)行樣品檢測(cè)，如圖8所示。

5.7 單針中途停止

單針中途停止如圖9所示，其有規(guī)避檢出雜質(zhì)的企圖。

圖5 不合理的積分

圖6 合理的積分

5.8 儀器方法

具體表現(xiàn)：（1）儀器方法建立不受控，如圖10所示；（2）儀器方法修改不受控。

5.9 挑選數(shù)據(jù)

具體表現(xiàn)：（1）通過(guò)多進(jìn)樣來(lái)選擇合格數(shù)據(jù)；（2）系統(tǒng)適用性試驗(yàn)選擇良好的數(shù)據(jù)。

6 數(shù)據(jù)不完整的原因調(diào)查

6.1 造成數(shù)據(jù)不完整的原因

6.1.1 管理不合規(guī)

藥品生產(chǎn)企業(yè)無(wú)風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，并機(jī)械執(zhí)行GMP，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不完整。

6.1.2 工程系統(tǒng)的管理問(wèn)題

（1）工程系統(tǒng)驗(yàn)證不充分；（2）設(shè)備、設(shè)施選擇不當(dāng)；（3）廠房設(shè)計(jì)不合理，施工質(zhì)量差；（4）設(shè)備與工藝不匹配；（5）計(jì)量不準(zhǔn)確或管理失控。

6.1.3 QA所存問(wèn)題

質(zhì)量保證系統(tǒng)管理失控，企業(yè)無(wú)質(zhì)量管理文化，無(wú)質(zhì)量權(quán)威，管理受企業(yè)行政干擾。

6.1.4 QC所存問(wèn)題

質(zhì)量控制不以預(yù)防為主，只停留在把關(guān)層面等。

圖7 未開(kāi)啟審計(jì)追蹤

圖8 賬戶(hù)管理權(quán)限

6.2 數(shù)據(jù)不完整的原因比例

造成數(shù)據(jù)不完整的原因中，80%是管理問(wèn)題，20%是人員操作問(wèn)題。

圖9 單針中途停止

圖10 儀器方法建立不受控

7 數(shù)據(jù)不完整性的彌補(bǔ)與糾正措施

7.1 確定ID范圍

ID范圍的確定可從檢驗(yàn)、生產(chǎn)、共用系統(tǒng)、TV（監(jiān)控錄像）等方面入手。

7.2 ID關(guān)鍵執(zhí)行區(qū)域

可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定和識(shí)別ID關(guān)鍵執(zhí)行區(qū)域，其基本原則為：以產(chǎn)品放行項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進(jìn)行確定和識(shí)別，例如，潔凈參數(shù)、無(wú)菌對(duì)接、質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等。

7.3 解決方法

本文以色譜分析儀的質(zhì)量檢查為例，采用差距分析法作為解決方法，分析數(shù)據(jù)不完整性的彌補(bǔ)與糾正措施。

本案例中數(shù)據(jù)的出處或處理依據(jù)，均依托于儀器、設(shè)備的配置。然而，現(xiàn)有文件、記錄與法規(guī)的符合性一直是藥品生產(chǎn)企業(yè)的薄弱環(huán)節(jié)。對(duì)現(xiàn)行的質(zhì)量檢查作相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析，對(duì)其結(jié)果進(jìn)行回顧，對(duì)照新的數(shù)據(jù)完整性要求，將兩者的數(shù)據(jù)一致性作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。

7.3.1 彌補(bǔ)措施

7.3.1.1 系統(tǒng)自查

所謂系統(tǒng)自查，即自檢有效期內(nèi)放行的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，按儀器、品種、批進(jìn)行分類(lèi)自查，查出缺陷項(xiàng)目以及涉及的批號(hào)，分類(lèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)評(píng)估，做差異性判斷，以平行樣結(jié)果（采用原有和現(xiàn)行方法計(jì)算）為接受標(biāo)準(zhǔn)。

系統(tǒng)自查涉及的方面：（1）不合理積分；（2）進(jìn)針不連續(xù)，選擇性進(jìn)針、試針；（3）手動(dòng)積分；（4）刪除數(shù)據(jù)；（5）修改數(shù)據(jù)。

對(duì)上述方面進(jìn)行數(shù)據(jù)評(píng)估，并重新合理計(jì)算數(shù)據(jù)。

判斷依據(jù)：評(píng)估是否符合平行樣結(jié)果，以此判斷數(shù)據(jù)是否合格。

7.3.1.2 采用留樣進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估

采用留樣進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，對(duì)于不合格產(chǎn)品應(yīng)及時(shí)召回，并停止銷(xiāo)售與使用。

7.3.1.3 擴(kuò)展調(diào)查

對(duì)修改與刪除數(shù)據(jù)的處理：評(píng)估被刪除的數(shù)據(jù)是否是不合格數(shù)據(jù)，調(diào)查刪除數(shù)據(jù)的行為動(dòng)機(jī)是什么，進(jìn)而對(duì)軟硬件進(jìn)行控制，采用留樣對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行再評(píng)估，把控制與再評(píng)估措施延展至其他設(shè)備和系統(tǒng)。

7.3.2 糾正措施

（1）調(diào)整機(jī)構(gòu)設(shè)置，合理分工，應(yīng)設(shè)有專(zhuān)職的IT人員與數(shù)據(jù)管理人員；（2）審計(jì)硬件設(shè)備（單機(jī)、網(wǎng)絡(luò)），例如開(kāi)啟審計(jì)追蹤功能；周期性備份，例如用光盤(pán)、活動(dòng)移動(dòng)盤(pán)（單機(jī)）、云盤(pán)、網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)等備份。（3）回顧數(shù)據(jù)管理史，從而保證數(shù)據(jù)完整性的持續(xù)改進(jìn)。

7.3.3 預(yù)防措施

以合規(guī)的方法建立數(shù)據(jù)完整性的SOP，對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)，實(shí)施SOP，檢查、總結(jié)工作方法。

7.3.4 跟蹤評(píng)估與總結(jié)

（1）設(shè)立獨(dú)立的機(jī)構(gòu)作為第三方檢查；（2）重復(fù)檢查不合規(guī)的偏差管理方法，并對(duì)其持續(xù)改進(jìn)；（3）總結(jié)實(shí)施攻略，從彌補(bǔ)、糾正、預(yù)防、效果等方面進(jìn)行檢查，提出下一輪的PDCA循環(huán)管理措施。

8 結(jié)語(yǔ)

隨著計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、倉(cāng)儲(chǔ)、流通等各個(gè)環(huán)節(jié)的廣泛應(yīng)用，數(shù)據(jù)的記錄形式也從紙質(zhì)記錄轉(zhuǎn)化為電子記錄。電子記錄雖然成本高、技術(shù)難度大，但是其處理的數(shù)據(jù)量大，方便保存和檢索，從而更好地發(fā)掘數(shù)據(jù)價(jià)值。此外，紙質(zhì)記錄的造假成本和技術(shù)難度相對(duì)較低，檢查時(shí)難以發(fā)現(xiàn)，而電子記錄則更容易發(fā)現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)背后的造假行為。本文總結(jié)了制藥企業(yè)中數(shù)據(jù)完整性的常見(jiàn)問(wèn)題，分析了導(dǎo)致數(shù)據(jù)不完整的原因，提出了相應(yīng)的彌補(bǔ)、糾正和預(yù)防措施，以此保證制藥企業(yè)的健康發(fā)展。