張昊，周寧，吳士文

1.中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100039；2.北京市房山區(qū)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市102400

Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一種致死性X染色體連鎖隱性遺傳性肌病，發(fā)病率為1/5000～1/3500活產(chǎn)男嬰[1-2]。DMD患者臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力，通常于3～7歲起病，以近端肢體無力為主，于8歲左右出現(xiàn)站起及上樓梯困難，且摔倒次數(shù)明顯增加[3-4]，多于13歲左右喪失獨(dú)立行走能力，20歲左右因循環(huán)呼吸功能衰竭而死亡[5]。該病目前尚無有效治療方法。早期積極康復(fù)鍛煉、激素治療，同時(shí)結(jié)合心臟和呼吸支持、康復(fù)和矯形手術(shù)等多學(xué)科管理，DMD患者可生存至30歲左右[6]。

6分鐘步行測(cè)試(6-minute walk test,6MWT)、臥立位時(shí)間測(cè)試、四階梯試驗(yàn)時(shí)間測(cè)試及9 m/10 m步行時(shí)間測(cè)試對(duì)于DMD患者，尤其是學(xué)齡期患兒病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)均有幫助[7-9]。國(guó)外已有DMD患者運(yùn)動(dòng)功能的相關(guān)研究，許多DMD的臨床試驗(yàn)和自然史研究把運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估結(jié)果作為主要的研究指標(biāo)，而國(guó)內(nèi)尚無類似研究。本研究旨在分析中國(guó)DMD患兒與正常兒童運(yùn)動(dòng)功能的差異，探討中國(guó)DMD患兒運(yùn)動(dòng)功能變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年4月～2017年8月在本院DMD多學(xué)科聯(lián)合門診就診且通過基因檢測(cè)和/或肌肉病理活檢診斷明確的Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患兒155例作為DMD組，均為男性，可以理解及配合運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試，可以完成6MWT。所有患兒及其監(jiān)護(hù)人均知情同意并簽署知情同意書。

DMD組患者年齡4.0～10.9歲，平均(7.33±1.81)歲，其中4.0～4.9歲13例，5.0～5.9歲29例，6.0～6.9歲33歲，7.0～7.9歲22例，8.0～8.9歲22例，9.0～9.9歲24例，10.0～10.9歲12例。

選擇同期24例健康在校男性學(xué)生作為對(duì)照組，無神經(jīng)肌肉病、心肺疾病等影響運(yùn)動(dòng)功能的疾?。粚W(xué)校及家長(zhǎng)均知情同意。對(duì)照組患者年齡6.0～10.9歲，平均(8.65±1.57)歲；6.0～6.9歲 5例，7.0～7.9歲 4例，8.0～8.9歲4例，9.0～9.9歲5例，10.0～10.9歲6例。

1.2 方法

所有受試者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估，主要包括6MWT、9 m步行時(shí)間測(cè)試、四階梯試驗(yàn)時(shí)間測(cè)試、臥立位時(shí)間測(cè)試。

6MWT：根據(jù)美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(American Thoracic Society,ATS)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[10]，測(cè)試受試者的6分鐘步行距離(6-minute walk distance,6MWD)。

9米步行時(shí)間測(cè)試：受試者盡力行走9 m所需要的最短時(shí)間。

9米步行速度測(cè)試：通過9 m步行時(shí)間計(jì)算各年齡段9 m步行速度。

四階梯試驗(yàn)時(shí)間測(cè)試：選用每階梯70×30×15 cm的4個(gè)階梯，記錄受試者登上4個(gè)臺(tái)階所需要的最短時(shí)間(可扶扶手)。

臥立位時(shí)間測(cè)試：受試者由平躺到完全直立所需要的最短時(shí)間。

在運(yùn)動(dòng)時(shí)間測(cè)量評(píng)估時(shí)，例如本試驗(yàn)中的臥立位時(shí)間測(cè)試、四階梯試驗(yàn)時(shí)間測(cè)試和9米步行時(shí)間測(cè)試時(shí)，有些DMD患者因病情較重不能完成測(cè)試而不能獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其替代方法是設(shè)置任意最大允許時(shí)間以完成測(cè)試[11]，本研究中的最大允許時(shí)間設(shè)置為30 s。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入并分析，計(jì)數(shù)資料以(xˉ±s)表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行均數(shù)間比較；采用Graphpad Prism 5.0繪制散點(diǎn)圖，觀察6MWD、四階梯試驗(yàn)時(shí)間、臥立位時(shí)間、9 m步行時(shí)間與年齡的關(guān)系。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

DMD組136例患兒完成所有測(cè)試，19例患兒30 s內(nèi)不能完成臥立位時(shí)間測(cè)試，8例患兒30 s內(nèi)不能完成四階梯試驗(yàn)時(shí)間測(cè)試。對(duì)照組均完成所有測(cè)試。

2.1 6MWT

DMD組全年齡段6MWD平均值短于對(duì)照組(P＜0.05)。兩組6MWD在6.0～6.9歲人群中無顯著性差異(P＞0.05)。7.0歲以后，各年齡段DMD組6MWD顯著短于對(duì)照組(P＜0.001)。DMD組6MWD于7.0歲時(shí)達(dá)到最高值，后明顯下降。對(duì)照組6MWD隨年齡增長(zhǎng)逐漸增加。見表1、圖1。

2.2 9 m步行時(shí)間

DMD組9 m步行時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P＜0.001)，9 m步行速度(1.25±0.23)m/s顯著小于對(duì)照組(1.63±0.22)m/s(t=-7.460,P＜0.001)。兩組9 m步行時(shí)間在6.0～6.9歲人群中無顯著性差異(P＞0.05)，7.0歲以后，DMD組各年齡段9 m步行時(shí)間均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P＜0.001)。DMD組9 m步行時(shí)間隨年齡增長(zhǎng)而減少，于7.2歲達(dá)最低值，7.2歲后隨年齡增長(zhǎng)逐漸增加。對(duì)照組中，9 m步行時(shí)間隨年齡增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)。見表2、圖2。

2.3 臥立位時(shí)間、四階梯試驗(yàn)時(shí)間

DMD組因運(yùn)動(dòng)功能較差在30 s內(nèi)不能完成臥立位時(shí)間測(cè)試的患兒共19例，6.0～6.9歲2例，8.0～8.9歲3例，9.0～9.9歲9例，10.0～10.9歲5例；30 s內(nèi)不能完成四階梯試驗(yàn)時(shí)間測(cè)試的有8例，8.0～8.9歲1例，9.0～9.9歲6例，10.0～10.9歲1例。DMD組的臥立位時(shí)間和四階梯試驗(yàn)時(shí)間范圍分別為1.95～27.27 s、1.18～19.17 s，對(duì)照組的臥立位時(shí)間和四階梯試驗(yàn)時(shí)間范圍分別為1.3～2.6 s、1.0～2.5 s。DMD患兒的臥立位時(shí)間和四階梯試驗(yàn)時(shí)間分別在5.2歲、5.5歲后隨年齡增長(zhǎng)而逐漸增加。見圖3、圖4。

3 討論

6MWT、四階梯試驗(yàn)時(shí)間測(cè)試、臥立位時(shí)間測(cè)試和9 m/10 m步行時(shí)間測(cè)試在國(guó)際上已廣泛應(yīng)用于DMD患者的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估。

6MWT具有良好的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性、可行性和耐受性，廣泛應(yīng)用于DMD患者耐力的評(píng)估[10,12]。對(duì)DMD患者來說，6MWD的變化在30 m以上即有臨床意義[8]。國(guó)外研究顯示，DMD患者的6MWD在7歲左右時(shí)開始下降。McDonald等[13]的研究納入18例4～12歲的DMD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6MWD的下降開始于7～8歲。意大利一項(xiàng)多中心縱向研究表明[14]，7歲前DMD患者的6MWD平均每年下降7.8 m，7歲后平均每年下降42.3 m。Henricson等[15]納入17例DMD兒童和22例正常兒童，結(jié)果顯示DMD患者的6MWD均值低于同齡正常兒童，4歲的DMD兒童比同齡正常兒童的6MWD均值縮短20%，這種差值保持穩(wěn)定，直到7～8歲DMD患兒6MWD下降速度加快。Goemans等[16]發(fā)現(xiàn)DMD患者7.5歲時(shí)6MWD開始非線性下降。本研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)DMD患者6MWD從7歲后開始呈下降趨勢(shì)，與國(guó)外DMD患者的研究基本一致。表明7歲后DMD患者的耐力明顯下降，患者的生長(zhǎng)發(fā)育速度不能代償肌肉受損所致的運(yùn)動(dòng)功能下降速度。

9 m/10 m步行時(shí)間主要用于評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)爆發(fā)力[8]。國(guó)外一些研究關(guān)于DMD患者9 m/10 m步行時(shí)間與年齡相關(guān)性尚未統(tǒng)一。Scott等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)納入61例5～12歲DMD患者的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)9 m步行時(shí)間和年齡呈線性相關(guān)。McDonald等[8]對(duì)40例DMD患者進(jìn)行48周的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)10 m步行時(shí)間在7歲前無明顯變化，7歲后明顯上升。

表1 兩組各年齡段6MWD比較(m)

表2 兩組各年齡段9 m步行時(shí)間(s)

圖1 兩組6MWD的年齡分布

圖2 兩組9 m步行時(shí)間的年齡分布

本研究結(jié)果顯示，6.0～10.9歲各年齡段DMD患者9 m步行時(shí)間大于同年齡的正常兒童。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，中國(guó)DMD患者9 m步行時(shí)間于7.2歲前遞減，于7.2歲后開始明顯上升，而正常兒童的9 m步行時(shí)間一直呈非線性遞減趨勢(shì)。表明DMD患者在7.2歲后運(yùn)動(dòng)爆發(fā)力開始下降。

另一方面，步行速度在臨床上對(duì)疾病發(fā)展的預(yù)測(cè)也具有重要的指導(dǎo)意義。McDonald等[8]的研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DMD患者的步行速度每年下降小于6%時(shí)，則在未來1年內(nèi)行走能力不會(huì)下降。Wyrwich等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DMD患者步行速度在1年內(nèi)下降10%時(shí)，則很可能在4年后喪失行走能力。本研究中，中國(guó)DMD患者9 m步行速度均值為1.25 m/s，與國(guó)外Hyde等[19]報(bào)道的1.27 m/s基本一致，明顯低于正常兒童組的速度，但比2005年Beenakker等[20]報(bào)道的1.78 m/s稍慢。原因可能是各研究中納入的DMD患者的年齡范圍不同，本研究的DMD患者年齡4.0～10.9歲，Hyde等研究納入的年齡范圍是4～10歲，而Beenakker等研究納入的年齡范圍是5～8歲，較本研究和Hyde等的研究納入患者的年齡范圍小，而DMD患者在較小和較大年齡時(shí)，其步行速度可能較慢。所以在本研究和Hyde等的研究中，較小和較大年齡DMD患者的存在使整體患者的平均步行速度有所下降。

圖3 兩組臥立位時(shí)間的年齡分布

圖4 兩組四階梯試驗(yàn)時(shí)間的年齡分布

臥立位時(shí)間和四階梯試驗(yàn)時(shí)間可以作為運(yùn)動(dòng)能力受損的早期預(yù)后指標(biāo)，可以反映軀干、骨盆、膝蓋、踝部和足部的活動(dòng)情況[21-22]。既往研究表明，臥立位時(shí)間及四階梯試驗(yàn)時(shí)間與年齡相關(guān)。一項(xiàng)納入60例6～15歲DMD患者的研究顯示，臥立位時(shí)間在10歲前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而四階梯試驗(yàn)時(shí)間在10歲前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[23]。Martini等[24]的研究納入14例7～15歲的DMD患者，限定臥立位和四階梯試驗(yàn)的最大時(shí)間分別為180 s、90 s，結(jié)果顯示臥立位時(shí)間和四階梯試驗(yàn)時(shí)間分別為8～180 s、4～90 s不等，兩者與年齡呈正相關(guān)。Fernandes等[25]的研究認(rèn)為，隨著DMD患者年齡的增大，其上四階梯試驗(yàn)時(shí)間越長(zhǎng)。

本研究結(jié)果顯示，中國(guó)DMD患者的臥立位時(shí)間和四階梯試驗(yàn)時(shí)間明顯高于正常兒童，兩者分別于5.2歲、5.5歲后開始隨年齡增長(zhǎng)而增加，與國(guó)外研究有差異，可能是因?yàn)楸狙芯炕颊叩募{入年齡是從4歲開始，較國(guó)外研究的納入年齡更小。本研究的臥立位時(shí)間和四階梯試驗(yàn)時(shí)間的變化節(jié)點(diǎn)明顯要早于6MWD及9 m步行時(shí)間，而且臥立位活動(dòng)比上階梯活動(dòng)更早喪失，說明DMD患者軀干、下肢運(yùn)動(dòng)功能及關(guān)節(jié)活動(dòng)在疾病早期即明顯下降，這可能是由于肌力減退、關(guān)節(jié)攣縮所致，提示DMD患者需要在5歲左右即開始藥物治療和/或康復(fù)訓(xùn)練，延緩肌力減退和關(guān)節(jié)攣縮的進(jìn)展速度，從而延長(zhǎng)行走時(shí)間，提高生活質(zhì)量。

本研究中，DMD患者的臥立位時(shí)間在1.95～27.27 s不等，這與Mazzone等[22]報(bào)道的1.2～29.4 s基本一致，與Martini等[24]研究不同的主要原因是限定的最大時(shí)間不同，以及本研究納入7歲以下患者，且沒有11歲以上的DMD患者，而DMD患者臥立位時(shí)間在7歲時(shí)已開始明顯上升。

綜上所述，中國(guó)DMD患者各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)功能指標(biāo)均差于同年齡階段的正常兒童，并且各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)指標(biāo)變化節(jié)點(diǎn)不同，其中臥立位時(shí)間和四階梯試驗(yàn)時(shí)間較早受到疾病的影響，臥立位活動(dòng)最早喪失。因此，臨床中早期監(jiān)測(cè)臥立位時(shí)間和四階梯試驗(yàn)時(shí)間能夠及早發(fā)現(xiàn)DMD患者運(yùn)動(dòng)功能下降；通過定期檢測(cè)各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)指標(biāo)，可以對(duì)DMD患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)能力的預(yù)后評(píng)估，并根據(jù)運(yùn)動(dòng)功能變化的節(jié)點(diǎn)進(jìn)行藥物治療、康復(fù)指導(dǎo)和看護(hù)方式等疾病管理方法的調(diào)整。

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