李向哲，王燦，吳勤峰，王彤

1.蘇州科技城醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心，江蘇蘇州市215153；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心，江蘇蘇州市215153；3.蘇州市立醫(yī)院兒童發(fā)展中心，江蘇蘇州市215008；4.江蘇省人民醫(yī)院康復(fù)中心，江蘇南京市210029

脊髓損傷(spinal cord injury)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)意外事件，可發(fā)生于各個年齡階段。據(jù)2013年世界衛(wèi)生組織報告[1]，全世界每年約有25萬～50萬人發(fā)生脊髓損傷，主要原因包括車禍、墜落和暴力等，嚴(yán)重影響該人群的生活質(zhì)量。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)展，雖然脊髓損傷患者的病死率有明顯降低，但是幸存下來的患者仍飽受各種并發(fā)癥或后遺癥之苦。

上世紀(jì)50年代神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)的發(fā)現(xiàn)[2]使我們認(rèn)識到神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的分子生物學(xué)機(jī)制，并開始探索神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors,NTFs)的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)。在NTFs家族中，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)由德國神經(jīng)生物學(xué)家Barde等[3]于1982年從豬腦中分離。BDNF是由119個氨基酸殘基組成的非糖基化多肽，其最初合成狀態(tài)為247個氨基酸組成的前多肽原，之后在胞內(nèi)分割為18個氨基酸殘基的信號序列、110個氨基酸殘基的前序列(ProBDNF)和119個氨基酸殘基的成熟部分(mature BDNF)[4]，通常我們所說的BDNF指的就是mature BDNF。BDNF主要通過激活全長型酪氨酸受體激酶B(full-length tropomyosin-receptor kinase B,TrkB.FL)發(fā)揮生物學(xué)作用，而TrkB又存在著兩種剪接亞型，即截斷型TrkB(Truncated TrkB,TrkB.T)TrkB.T1和TrkB.T2[4]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)損傷后，BDNF-TrkB通路可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)、炎性因子調(diào)節(jié)、突觸可塑性、痙攣與疼痛的發(fā)生和調(diào)節(jié)等重要作用[5-8]。

1 BDNF在神經(jīng)修復(fù)方面的作用及機(jī)制

1.1 神經(jīng)再生與神經(jīng)保護(hù)作用

有研究發(fā)現(xiàn)[4,9]，BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的生長、發(fā)育、維持和修復(fù)方面發(fā)揮著重要作用。BNDF能提高受損脊髓內(nèi)運動和感覺神經(jīng)元的存活率，促進(jìn)脊髓內(nèi)神經(jīng)元的再生和修復(fù)。選擇性敲除BDNF或TrkB基因后，可導(dǎo)致小鼠前腦背側(cè)神經(jīng)元萎縮、樹突退化和神經(jīng)元丟失[10]；而BDNF過表達(dá)可抑制神經(jīng)元的凋亡，并增加神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量[11]。BDNF促進(jìn)神經(jīng)再生和神經(jīng)保護(hù)主要通過BDNF-TrkB信號通路實現(xiàn)[4]。運動訓(xùn)練等康復(fù)治療可以促進(jìn)受損脊髓內(nèi)BDNF/TrkB表達(dá)增多，通過多種機(jī)制促進(jìn)脊髓損傷的功能恢復(fù)[9,12]。Anderson等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，使用BDNF和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(Neurotrophic-3,NT-3)可刺激橫斷的神經(jīng)軸突通過損傷平面，促進(jìn)軸突的再生。但其具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1.2 突觸可塑性

神經(jīng)可塑性是指神經(jīng)環(huán)路改變以應(yīng)對信息輸入改變的能力，該改變主要通過新神經(jīng)連接的形成(結(jié)構(gòu)可塑性)和現(xiàn)存神經(jīng)連接的重新排布(功能可塑性)等機(jī)制實現(xiàn)[14]。BDNF可通過多種途徑調(diào)節(jié)突觸的形成、重組以及穩(wěn)定性[15]，不僅可促進(jìn)樹突棘形成(樹突棘形成可為突觸的形成提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ))，而且也可以提高突觸的傳遞效率，而敲除TrkB小鼠的海馬突觸結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性會明顯降低[4]。在BDNF分泌減少的小鼠模型上，可觀察到突觸后反應(yīng)減弱和突觸可塑性的缺失[16]。而不良刺激或不當(dāng)治療可能會減少BDNF的分泌，從而影響突觸的可塑性，導(dǎo)致功能恢復(fù)障礙或形成異?；謴?fù)[17]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)[18]，TrkB.T缺失小鼠的神經(jīng)肌肉功能有所增強(qiáng)。Mitre等[19]的綜述顯示，BDNF-TrkB信號通路可以增加神經(jīng)的可塑性，促進(jìn)退行性神經(jīng)疾病的修復(fù)。以上研究均從不同方面說明BDNF可通過TrkB信號促進(jìn)神經(jīng)可塑性，改善一系列神經(jīng)受損導(dǎo)致的癥狀。

1.3 神經(jīng)炎性過程調(diào)節(jié)

NTFs同樣也參與許多神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理過程。它們可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，并且與microRNAs(miRNAs)之間存在相互調(diào)節(jié)作用，參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥的發(fā)病過程[20]。雖然BDNF在脊髓損傷炎性過程中的完整作用機(jī)制尚未完全建立，但有研究顯示[21]，在脊髓損傷前和損傷后應(yīng)用BDNF可減少損傷部位一氧化氮的合成，從而降低潛在損害因子一氧化氮的水平；同時伴血-脊髓屏障損害、水腫及總體細(xì)胞損傷的減輕。在脊髓橫斷部分的背側(cè)局部應(yīng)用BDNF可以降低損傷部位的脂質(zhì)過氧化物作用[22]。此外，最近有綜述表明[23]，促炎性因子的釋放增加可能會抑制BDNF的表達(dá)和功能，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，說明促炎性因子對BDNF表達(dá)不利，而炎性因子與BDNF的相互作用可能影響著脊髓損傷的恢復(fù)。

1.4 BDNF-TrkB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其作用機(jī)制

當(dāng)BDNF激活鑲嵌于神經(jīng)元胞膜的TrkB后，其胞內(nèi)的兩個酪氨酸殘基自動磷酸化，并激活下游三條主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的第二信使，其生物學(xué)作用可能包括如下[19,24]：①激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI-3K)/蛋白激酶B(Akt)通路，釋放促生存信號，影響神經(jīng)元的再生與分化；②激活大鼠肉瘤蛋白(rat sarcoma,RAS)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extrallular signal regulated protein kinase,ERK)通路，調(diào)節(jié)胞內(nèi)cAMP含量，刺激軸突生長；③激活磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ,PLC-γ)/三磷酸肌醇(IP-3)通路，產(chǎn)生鈣信號，影響突觸的可塑性和信號傳遞。上述三條通路最終激活環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，并可能與神經(jīng)再生、突觸可塑性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)、神經(jīng)元活性及炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)等密切相關(guān)。但三條通路之間的相互關(guān)系以及具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。見圖1。

圖1 BDNF-Trk B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖

2 BDNF對功能恢復(fù)的影響

脊髓損傷后人們關(guān)注的首要問題是運動功能的恢復(fù)。Ziemlińska等[25]使用腺病毒載體使損傷局部的BDNF過表達(dá)，顯示過表達(dá)的BDNF提高了完全性脊髓損傷大鼠的脊髓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性，并且極早地促進(jìn)其運動功能的恢復(fù)。最近一項研究表明[26]，過表達(dá)BDNF的椎管內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在移植后表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)修復(fù)作用。還有研究發(fā)現(xiàn)[27]，人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(human adipose derived stem cells,hADSCs)移植聯(lián)合運動訓(xùn)練治療脊髓損傷具有協(xié)同效應(yīng)，能進(jìn)一步促進(jìn)脊髓損傷后運動功能的恢復(fù)，其機(jī)制可能與脊髓中BDNF的過表達(dá)有關(guān)。

Mantilla等[28]對頸2脊髓半切大鼠膈肌功能恢復(fù)情況(膈肌肌電圖)的研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射BDNF后7 d，有78%的注射大鼠顯示膈肌功能恢復(fù)，第14天全部鞘內(nèi)注射大鼠的膈肌功能都恢復(fù)正常；而鞘內(nèi)注射TrkB IgG(TrkB抑制劑)后14 d的大鼠未出現(xiàn)任何膈肌功能恢復(fù)。該研究提示BDNF-TrkB在促進(jìn)高位截癱膈肌功能恢復(fù)方面的重要作用。

Watson等[29]的最新研究發(fā)現(xiàn)，缺乏運動可降低CNS的生長因子、營養(yǎng)因子等的表達(dá)水平，從而進(jìn)一步阻礙神經(jīng)的再生；說明運動可促進(jìn)BDNF的表達(dá)，并促進(jìn)神經(jīng)的再生和修復(fù)，從而進(jìn)一步促進(jìn)運動功能恢復(fù)。曹雅娜等[30]綜述了不同康復(fù)治療措施對脊髓損傷后BDNF表達(dá)的影響，指出脊髓損傷后BDNF是神經(jīng)再生微環(huán)境的有利因子，運動訓(xùn)練、電刺激、電針等均可促進(jìn)BDNF的表達(dá)，并加速脊髓損傷后的功能改善。Tashiro等[31]通過減重平板訓(xùn)練脊髓損傷大鼠后發(fā)現(xiàn)，減重平板訓(xùn)練不僅可以提高脊髓內(nèi)BDNF的表達(dá)，而且可以改善損傷大鼠的痙攣狀態(tài)和痛覺過敏。Keefe等[32]的綜述顯示，BDNF-TrkB信號通路可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生存、軸突的再生、神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)突觸及軸突的可塑性等，共同促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)，為臨床治療提供了最新的思路。

以上研究說明，增加脊髓內(nèi)BDNF的表達(dá)，可促進(jìn)運動等功能的恢復(fù)，為臨床促進(jìn)脊髓損傷后功能恢復(fù)提供了切實可行的理論依據(jù)。

3 BDNF在脊髓損傷康復(fù)治療中存在的問題

3.1 神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛常見于脊髓損傷恢復(fù)過程中，治療相當(dāng)棘手，并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。而目前針對脊髓損傷后神經(jīng)痛的治療多處于探索階段和動物模型研究階段，尚沒有成熟有效的治療方法。Merighi等[33]指出，雖然BDNF在中樞可塑性方面發(fā)揮著重要作用，但是其同時也影響著外周傷害模式的重塑。Smith等[34]的綜述顯示，BDNF在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生中起著關(guān)鍵性作用。Endo等[35]研究發(fā)現(xiàn)，胸段脊髓損傷大鼠在步行訓(xùn)練后7 d，雖然皮質(zhì)脊髓束有微觀上的恢復(fù)改變，但是大鼠的縮足閾值卻降低，并且C-纖維出現(xiàn)異常出芽。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，敲除大鼠BDNF-TrkB后，異常出芽受到明顯抑制，并且降低了縮足反應(yīng)。該研究說明，脊髓損傷的早期康復(fù)治療可能通過BDNF-TrkB信號通路使C-纖維異常出芽而導(dǎo)致異常疼痛。此外，Lang等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠脊髓半切后的嗅鞘細(xì)胞移植可導(dǎo)致顯著的疼痛超敏反應(yīng)，其機(jī)制可能與ERK的磷酸化和活性BDNF的過表達(dá)有關(guān)。因此在強(qiáng)調(diào)BDNF促進(jìn)神經(jīng)再生和可塑性的同時，不可忽視其對機(jī)體的不良影響。

Walters等[37]的綜述顯示，減少神經(jīng)炎癥可以改善疼痛相關(guān)行為；敲除動物的TrkB.T1可逆轉(zhuǎn)疼痛行為。同時該綜述也提出BDNF、TrkB.T1和細(xì)胞周期蛋白在脊髓損傷神經(jīng)病理性疼痛方面的重要作用，但是這些分子在神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞增生和脊髓損傷后神經(jīng)痛方面的具體機(jī)制尚須進(jìn)一步研究。而之前有研究發(fā)現(xiàn)[38]，TrkB.T1可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期通路而參與脊髓損傷后的神經(jīng)病理性疼痛過程。減重平板訓(xùn)練可通過增加BDNF的表達(dá)而上調(diào)K+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運體(potassium-chloride cotransporter-2,KCC2)，從而改善損傷大鼠的痛覺過敏[31]。這些發(fā)現(xiàn)可能為脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的治療提供新的思路。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)BDNF在減輕神經(jīng)病理性疼痛方面有積極作用。研究發(fā)現(xiàn)[39]，大鼠的節(jié)律性減重訓(xùn)練可逆轉(zhuǎn)脊髓損傷導(dǎo)致的異常疼痛，研究人員指出其可能機(jī)制為運動訓(xùn)練增加了損傷局部的BDNF含量，從而顯著逆轉(zhuǎn)疼痛行為。增加脊髓內(nèi)BDNF的合成和釋放，可促進(jìn)脊髓去甲腎上腺能神經(jīng)元的側(cè)芽再生，并參與調(diào)解疼痛傳導(dǎo)通路，從而減輕神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生[40]。雖然先前有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells,NSCs)移植可導(dǎo)致脊髓損傷大鼠前肢的異常疼痛[41]，但是最近有研究發(fā)現(xiàn)[42]，NSCs移植可使T10脊髓橫斷損傷大鼠的痛覺過敏減輕并改善其感覺功能，其機(jī)制可能與脊髓BDNF的下調(diào)有關(guān)。

綜上所述，關(guān)于BDNF-TrkB在神經(jīng)病理性疼痛方面的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。這樣我們才能在促進(jìn)功能恢復(fù)的前提下，更有效地預(yù)防和治療神經(jīng)病理性疼痛。

3.2 反射亢進(jìn)

由于脊髓損傷后遠(yuǎn)端脊髓缺乏上運動神經(jīng)元的支配，運動神經(jīng)元會經(jīng)歷一個興奮性明顯降低的過程[43-44]。而應(yīng)用BDNF治療后，運動和感覺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活性會明顯增加，從而可實質(zhì)性改善運動功能[45]。但是不可忽視的是，雖然BDNF在誘導(dǎo)功能恢復(fù)方面存在積極作用，但是運動神經(jīng)元的過度興奮可能會導(dǎo)致肢體的反射亢進(jìn)，從而發(fā)展為強(qiáng)直狀態(tài)[45]。同樣，有研究在使用包括BDNF的綜合療法促進(jìn)運動神經(jīng)元軸突穿過損傷節(jié)段時，也觀察到了大鼠后肢的痙攣[46]。該作者也強(qiáng)調(diào)了脊髓損傷修復(fù)的復(fù)雜性，并指出在促進(jìn)軸突再生的同時應(yīng)該控制和調(diào)整修飾軸突的生長方向。還有研究發(fā)現(xiàn)[47]，BDNF在神經(jīng)源性膀胱的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，也顯示BDNF在調(diào)節(jié)運動神經(jīng)元興奮性方面的重要作用。

Boulenguez等[48]闡述了脊髓損傷后痙攣狀態(tài)產(chǎn)生的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)，顯示脊髓損傷后神經(jīng)元KCC2的下調(diào)，使胞內(nèi)Cl-的濃度增加，并導(dǎo)致脊髓損傷后的痙攣狀態(tài)；鞘內(nèi)注射BDNF后，KCC2的上調(diào)可抑制痙攣狀態(tài)。同樣，Tashiro等[31]的研究也發(fā)現(xiàn)，BDNF可通過上調(diào)損傷遠(yuǎn)端脊髓KCC2的表達(dá)，而明顯減輕脊髓損傷大鼠的痙攣狀態(tài)。

此外，BDNF影響神經(jīng)元興奮性和突觸傳遞的其他機(jī)制可能還包括離子通道和谷氨酸受體的調(diào)控[8]。這些證據(jù)都表明，在應(yīng)用BDNF治療脊髓損傷時應(yīng)當(dāng)注意其促進(jìn)痙攣狀態(tài)方面的負(fù)面效應(yīng)。以后的研究應(yīng)該更多地探索BDNF在神經(jīng)元興奮性等方面的作用，以拓展我們對BDNF的認(rèn)識。

4 小結(jié)與展望

BDNF對損傷脊髓的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)非常廣泛，包括神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)炎癥過程以及功能恢復(fù)等，為治療脊髓損傷帶來新的希望，其具體作用途徑和作用方式還需進(jìn)一步研究。另外，脊髓損傷后的功能恢復(fù)一直以來都是康復(fù)治療的主要關(guān)注點，雖然運動訓(xùn)練、神經(jīng)干細(xì)胞移植、轉(zhuǎn)基因技術(shù)以及其他相關(guān)治療對脊髓損傷功能恢復(fù)有明顯的作用，但大多數(shù)療法均停留在動物實驗階段，尚未轉(zhuǎn)化到具體臨床實踐。更重要的是，當(dāng)我們在注重功能恢復(fù)的同時，不應(yīng)該忽視BDNF產(chǎn)生的不良影響，如神經(jīng)病理性疼痛和反射亢進(jìn)等。后續(xù)的研究應(yīng)該明確這些作用的途徑，進(jìn)一步改進(jìn)實驗方案或臨床實踐操作，促進(jìn)神經(jīng)導(dǎo)向性生長，以達(dá)到最佳的功能恢復(fù)狀態(tài)。

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