鄒超杰+程宇琪

摘 要：精神分裂癥是一種嚴(yán)重的神經(jīng)精神類疾病，但病因目前尚不明確。最近研究表明，精神分裂癥與全身免疫系統(tǒng)的改變和腸道菌群參與免疫反應(yīng)有關(guān)，腸道微生物菌群組成和數(shù)量的變化會(huì)通過(guò)腸道菌群-腸-腦軸影響人類的認(rèn)知和社會(huì)行為，這意味著腸道菌群在精神分裂癥患者中可能起著重要的作用，并有望成為精神分裂癥新的治療靶點(diǎn)。本文綜述了腸道菌群與精神分裂癥相關(guān)性研究進(jìn)展，這為預(yù)防和治療精神分裂癥等精神障礙類疾病的研究發(fā)展提供了新的思路。

關(guān)鍵詞：精神分裂癥；腸道微生物；腸道菌群-腸-腦軸；中樞神經(jīng)系統(tǒng)

中圖分類號(hào)：R749.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.011

文章編號(hào)：1006-1959（2018）02-0029-05

Abstract：Schizophrenia is a serious neuropsychiatric disease，but the etiology is still unclear.Recent studies have shown that schizophrenia is related to changes in the systemic immune system and the involvement of intestinal flora in the immune response.Changes in the composition and number of intestinal microflora may affect human cognitive and social behavior through the gut flora-gut-brain axis，which means that intestinal flora may play an important role in schizophrenia patients.It is expected to be a new therapeutic target for schizophrenia.This article reviews the research progress of the relationship between intestinal flora and schizophrenia.This provides a new idea for the research and development of the prevention and treatment of schizophrenia and other mental disorders.

Key words：Schizophrenia；Gut microbiota；Gut flora-gut-brain axis；Central nervous system

精神分裂癥（Schizophrenia，SZ）是一類由多基因與社會(huì)環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的復(fù)雜精神類疾病，其臨床癥狀主要分為以下幾方面：情感失調(diào)（affective dysregulation）、精神錯(cuò)亂（psychosis）、陽(yáng)性和陰性癥狀（positive and negative symptoms）及認(rèn)知缺陷[1]。精神分裂癥已成為一個(gè)世界性的公眾健康問(wèn)題，發(fā)病率高且難以完全達(dá)到臨床治愈，造成了大量的個(gè)人及社會(huì)負(fù)擔(dān)。盡管經(jīng)過(guò)了幾十年的研究，但是精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理和病理機(jī)制至今尚未完全闡明?，F(xiàn)階段對(duì)精神分裂癥的藥物治療靶點(diǎn)主要集中在多巴胺系統(tǒng)和谷氨酸受體系統(tǒng)，對(duì)于部分精神分裂癥患者而言，這樣的藥物治療只有部分有效甚至無(wú)效，因此，開(kāi)發(fā)出具有替代性、更好療效的精神分裂癥藥物治療靶點(diǎn)是非常有必要的。最近的一些研究表明，腸道微生物菌群群落組成和數(shù)量的紊亂會(huì)影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而對(duì)認(rèn)知和行為等方面產(chǎn)生影響。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)活化和精神分裂癥發(fā)病有著密切的聯(lián)系，這意味著腸道和大腦之間存在復(fù)雜的相互作用，腸道菌群和各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[2]，腸道微生物菌群有望成為精神分裂癥潛在的治療靶點(diǎn)，為今后的治療尤其是精神分裂癥的臨床治療提供了新的思路。本文主要對(duì)精神分裂癥和腸道菌群之間相關(guān)性研究進(jìn)展做如下綜述。

1腦-腸-軸

腸道微生物菌群種類及數(shù)目繁多，其組成和數(shù)量的改變與肥胖、2型糖尿病、炎癥性腸病等疾病的發(fā)生密切相關(guān)，腸道不僅是人體的消化器官之一，還是人體內(nèi)最大的免疫器官，腸道菌群和人體健康息息相關(guān)。腸道微生物菌群的作用得到越來(lái)越多研究者的重視。2008年，Romijn等人提出了腦-腸-軸的概念[3]，由于腸道微生物菌群與宿主之間的密切關(guān)系，這一概念迅速得到了學(xué)術(shù)界的認(rèn)可并成為了近幾年來(lái)腸道微生態(tài)研究的重點(diǎn)。該概念認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）能直接調(diào)控腸道功能和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，反過(guò)來(lái)，腸道微生物菌群的組成和數(shù)量等的紊亂也會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)細(xì)胞造成影響，同時(shí)該過(guò)程還能參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和調(diào)控，影響與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展。其中，大腦和腸道微生物菌群之間能夠通過(guò)多種途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)連接，比如腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）、迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)和腸道菌群的代謝過(guò)程等。迷走神經(jīng)能控制多種器官的功能，如心率和腸道蠕動(dòng)等，同時(shí)迷走神經(jīng)也能向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞外周免疫信號(hào)。在小鼠中實(shí)行迷走神經(jīng)切斷術(shù)后，小鼠腸道菌群失調(diào)且無(wú)法參與對(duì)行為的調(diào)節(jié)[4]。益生菌被證實(shí)能夠在一定程度上調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，但是研究發(fā)現(xiàn)即使給切斷迷走神經(jīng)的小鼠喂養(yǎng)一定量的益生菌后，其行為缺陷也并未出現(xiàn)改善，迷走神經(jīng)在腦-腸-軸連接過(guò)程中的重要性再一次得到了證實(shí)。

腸道微生物菌群能直接參與對(duì)大腦神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控。哺乳動(dòng)物出生時(shí)，其腸道環(huán)境處于一個(gè)相對(duì)無(wú)菌的狀態(tài)，新生兒出生一段時(shí)間后，其腸道中會(huì)出現(xiàn)多種多樣的微生物菌群，這些來(lái)自環(huán)境中的微生物菌群被證明在其大腦發(fā)育過(guò)程中起著重要的作用[5]。母體的妊娠期、分娩方式和新生兒的飲食情況會(huì)直接關(guān)系到其出生后腸道微生物菌群的組成[6]。動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，微生物菌群還能通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺通路參與調(diào)控大腦中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和蛋白質(zhì)，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、突觸小泡蛋白和psd-95等，這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和蛋白質(zhì)都被證明參與到大腦發(fā)育和突觸可塑性的過(guò)程[7]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在去除腸道菌群的小鼠中大腦皮層和海馬中，BDNF和NMDA受體的表達(dá)水平和對(duì)照組相比顯著性地降低[8]，NMDA受體是一類谷氨酸受體并參與調(diào)控和學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的神經(jīng)突觸可塑性，這些證據(jù)說(shuō)明腸道菌群能直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是大腦的發(fā)育過(guò)程。endprint

此外，腸道微生物菌群還可以直接對(duì)免疫系統(tǒng)造成影響，因此，免疫激活可能是腸道菌群向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信息的途徑[9]。該途徑的實(shí)現(xiàn)可以依靠于迷走神經(jīng)、短鏈脂肪酸和一些可溶性介質(zhì)在腸道和大腦之間提供的雙向通訊通路[10]。腸道菌群還可以通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞的積累和轉(zhuǎn)化來(lái)增強(qiáng)藥物的抗腫瘤免疫效果[11]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的代謝改變能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和功能，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能[12]。這些研究說(shuō)明腸道菌群對(duì)生物體的免疫功能起著至關(guān)重要的作用，免疫系統(tǒng)在維持腸道穩(wěn)態(tài)及機(jī)體健康中起著重要作用。

2腸道菌群和精神分裂癥

全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study，GWAS）發(fā)現(xiàn)了大量的精神分裂癥高危候選基因[13]，雖然已鑒定的精神分裂癥高危基因只占了其中的一小部分，但是這些已知的基因位點(diǎn)中很大部分被認(rèn)為參與人體炎癥和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。先前的一些研究表明精神分裂癥與全身免疫系統(tǒng)的改變有關(guān)，如低度慢性癥（血漿細(xì)胞因子、可溶性細(xì)胞因子受體、趨化因子增加等）和T細(xì)胞的激活等[2，14]。在精神分裂癥患者中，低度炎癥狀態(tài)普遍存在[15]，盡管這種炎癥起源的機(jī)制還不清楚，但是最近和以往的研究均表明此癥狀的發(fā)生和腸道菌群的失調(diào)相關(guān)。關(guān)于腸道炎癥和精神分裂癥之間的研究最早開(kāi)始于1953年，Buscain等人對(duì)82位精神分裂癥患者進(jìn)行了尸檢研究，結(jié)果表明50%的精神分裂癥患者同時(shí)患有胃炎，88%的患者同時(shí)患有腸炎，92%的患者患有結(jié)腸炎[16]。相反地，被診斷為腸易激綜合癥（irritable bowel syndrome，IBS）的患者同時(shí)伴有精神類疾病的概率高達(dá)54%～94%[17]，其中伴有精神分裂癥的概率高達(dá)20%[18]。這意味著腸道微生物菌群和精神分裂癥之間有著直接、緊密的聯(lián)系，有人猜測(cè)這可能的機(jī)制是腸道菌群通過(guò)移位進(jìn)入到體循環(huán)從而引起低度炎癥的發(fā)生[19]。在這個(gè)過(guò)程中，許多生物指標(biāo)被證實(shí)能表征精神分裂癥病理生理過(guò)程中腸道炎癥的作用，而這些生物標(biāo)志物的檢測(cè)通?；谘装Y過(guò)程中微生物菌群的移位過(guò)程。例如，精神分裂癥患者中抗釀酒酵母的抗體水平提高了，尤其是在精神分裂癥的發(fā)病初期，這種變化尤為明顯[20]。隨后對(duì)不同腸道共生酵母菌株的變化進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)白色念珠菌的抗體水平在精神分裂癥患者中沒(méi)有顯著性的變化，但是在患有胃腸道炎癥的患者中有明顯的變化[21]。

此外，精神分裂癥現(xiàn)在公認(rèn)的主要病理之一就是NMDA受體的功能退化，NMDA受體能參與調(diào)控動(dòng)物體的腦內(nèi)突觸形成進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶。NMDA受體的表達(dá)改變已被證實(shí)能造成精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給小鼠喂NMDA受體拮抗劑能使其產(chǎn)生類精神分裂癥的行為表型。當(dāng)宿主NMDA受體的功能提高時(shí)，產(chǎn)生類精神分裂癥表型的小鼠行為表現(xiàn)會(huì)得到改善，認(rèn)知功能也會(huì)有所提高[22]。同時(shí)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF表達(dá)水平的變化被認(rèn)為是精神分裂癥患者表現(xiàn)出認(rèn)知缺陷的分子機(jī)制之一[23]，一些研究在精神分裂癥患者死后檢測(cè)其大腦中的BDNF表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者大腦皮層區(qū)域的BDNF表達(dá)水平顯著高于正常人，但患者背側(cè)前額葉皮層中BDNF的mRNA表達(dá)水平和BDNF蛋白表達(dá)水平顯著性的降低[24]，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)患者腦中的海馬區(qū)域神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的表達(dá)水平顯著性低于對(duì)照組[25]。這意味著精神分裂癥的發(fā)病與BDNF和NMDA的表達(dá)水平有著直接的聯(lián)系，而腸道微生物菌群能通過(guò)改變大腦中BDNF和NMDA的表達(dá)水平，從而間接地參與對(duì)精神分裂癥的調(diào)控。另外，成年個(gè)體的海馬和側(cè)腦室具有產(chǎn)生新生神經(jīng)元的功能，而腸道微生物菌群還會(huì)通過(guò)改變成年小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生來(lái)影響神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶[26]，這進(jìn)一步證明了腸道微生物菌群和精神分裂癥之間的緊密聯(lián)系。

3腸道菌群和精神分裂癥治療

某些藥物，如苯環(huán)己哌啶（phencyclidine，PCP）能直接誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生類精神分裂癥行為表型，如認(rèn)知缺陷、多動(dòng)等[27]，之后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)苯環(huán)己哌啶的慢性長(zhǎng)期誘導(dǎo)同時(shí)還會(huì)引起小鼠腸道微生物菌群的顯著性變化，而且這種改變和小鼠的學(xué)習(xí)記憶表型密切相關(guān)[28]。有趣的是，用抗生素類藥物如青霉素能消除小鼠中這些由苯環(huán)己哌啶引起的記憶缺陷。而臨床上廣泛使用的抗精神病類藥物奧氮平在服用一段時(shí)間后，能引起大鼠體內(nèi)腸道菌群的顯著性變化，同時(shí)這些常見(jiàn)抗精神病類藥物長(zhǎng)期使用引起體重的增加也被證實(shí)和腸道微生物菌群的變化有著密切的聯(lián)系[29-30]。這些證據(jù)進(jìn)一步為腸道菌群和精神分裂癥之間的聯(lián)系提供了新的支持，越來(lái)越多的研究也集中于抗精神病類藥物對(duì)腸道菌群群落組成的影響[31]。

在精神分裂癥患者中，益生菌也是一大研究熱點(diǎn)。最近的研究表明，在首發(fā)精神分裂癥患者中，其腸道中乳酸菌的數(shù)量顯著增加，其數(shù)量增加的強(qiáng)度和精神分裂癥的一些癥狀嚴(yán)重程度有顯著性的相關(guān)性，在12個(gè)月的治療期間，其腸道乳酸菌的數(shù)量也出現(xiàn)了一定程度的相應(yīng)變化[32]。有臨床證據(jù)證明了在動(dòng)物模型和人體中益生菌在減少焦慮、減輕壓力和調(diào)節(jié)情緒等方面的作用，如雙歧桿菌R0175和乳桿菌R0052能有效改善大鼠發(fā)生心肌梗死后出現(xiàn)的抑郁癥狀并能恢復(fù)其腸道的通透性[33]。在人體雙盲實(shí)驗(yàn)中，志愿者口服雙歧桿菌R0175和乳桿菌R0052的益生菌制劑后其抑郁癥狀及情緒得到了明顯的改善[34]，該益生菌制劑的作用機(jī)制尚不明確，但是Cryan等人猜測(cè)它可能與減少促炎細(xì)胞因子的影響以及通過(guò)直接影響B(tài)族維生素、ω-3脂肪酸和礦物質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的改變有關(guān)[35]。在精神分裂癥患者中通常會(huì)出現(xiàn)壓力增大，營(yíng)養(yǎng)狀況受損，炎癥免疫反應(yīng)增加等情況，這意味著益生菌干預(yù)在這個(gè)過(guò)程中存在潛在的治療效果和應(yīng)用前景。同時(shí)，益生菌也在動(dòng)物模型中被證明在改善肥胖過(guò)程中有重要作用，健康的超重人群服用加氏乳桿菌SBT2055能有效減少腹部脂肪和皮下脂肪[36]，在大鼠中聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療能改善由于長(zhǎng)期服用奧氮平等抗精神類藥物引起的腸道菌群變化，同時(shí)還能有效改善由長(zhǎng)期服用奧氮平所引起的代謝紊亂，如體重增加、內(nèi)臟脂肪沉積、血脂升高、免疫反應(yīng)加劇等副作用。這些實(shí)驗(yàn)說(shuō)明益生菌在改善由于長(zhǎng)期使用抗精神病類藥物引起的副作用中也有著廣泛的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景。endprint

個(gè)體飲食結(jié)構(gòu)的變化能引起腸道菌群組成和功能上的變化，這些變化反過(guò)來(lái)可以影響先天性和獲得性的免疫反應(yīng)[37]。近年來(lái)的研究表明，無(wú)谷蛋白的飲食習(xí)慣能改善精神分裂癥患者的癥狀[38]，一些出院后的患者稱抑制谷蛋白的攝取，如遠(yuǎn)離谷類、高蛋白類食物能有效緩解精神分裂癥的癥狀[39]，但是這并不能排除個(gè)體谷蛋白敏感性上的差異，還需要進(jìn)行大量的流行病學(xué)研究和臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)谷蛋白和精神分裂癥之間的聯(lián)系和可能存在的分子機(jī)制。另外，糞便移植是最早被發(fā)現(xiàn)能改善腸道菌群穩(wěn)態(tài)的方式，在無(wú)腸道菌群的小鼠中分別移植健康小鼠和患病小鼠的糞便，受試小鼠會(huì)表現(xiàn)出和糞便供體小鼠類似的腸道菌群組成和行為表型。盡管現(xiàn)階段尚未有研究全面揭示精神分裂癥患者的腸道菌群組成，但是相比于傳統(tǒng)的抗精神病藥物治療，通過(guò)口服微生物制劑或進(jìn)行微生物移植從而改變腸道微生物菌群的組成有望成為更方便、更有效且低毒性的精神分裂癥治療新策略。

4總結(jié)

腸道微生物菌群和精神分裂癥之間存在著緊密的聯(lián)系，該聯(lián)系的實(shí)現(xiàn)依賴于腦-腸-軸的功能，腸道微生物菌群能夠通過(guò)調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)發(fā)育、免疫功能、菌群代謝過(guò)程等方面影響精神分裂癥患者的認(rèn)知和行為。雖然部分腸道菌群失調(diào)和精神分裂癥之間的聯(lián)系已被證實(shí)，但是由于腸道菌群數(shù)量、種類的復(fù)雜性，鑒定某種特異菌群和精神分裂癥之間的聯(lián)系也是復(fù)雜多變的，也可能是一種非特異性的聯(lián)系，而不是因果關(guān)系。同時(shí)有證據(jù)表明，益生菌等腸道菌群在提高精神分裂癥患者免疫反應(yīng)、改善患者認(rèn)知功能上的作用，這為腸道微生物菌群在預(yù)防或治療精神分裂癥等精神類疾病提供了新的靶點(diǎn)和思路。

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收稿日期：2017-11-7；修回日期：2017-11-14

編輯/楊倩endprint