劉蔚雯，汪 洋

（中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193）

細(xì)菌對(duì)氟苯尼考的耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

劉蔚雯，汪 洋

（中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193）

汪洋，教授，博士生導(dǎo)師，國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金獲得者。現(xiàn)就職于中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，食品營(yíng)養(yǎng)與人類健康高精尖創(chuàng)新中心暨食品質(zhì)量與安全北京實(shí)驗(yàn)室。2006年以來一直從事細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生、傳播和控制方面的基礎(chǔ)研究。主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目3項(xiàng)、國(guó)家科技部“973”項(xiàng)目子課題1項(xiàng)；參加國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際合作交流中英項(xiàng)目和中瑞項(xiàng)目各1項(xiàng)。在國(guó)外學(xué)術(shù)刊物L(fēng)ancet Infectious Disease，Nature Microbiology，Emerging Infectious Disease, mBio等發(fā)表SCI收錄論文90余篇，其中第一作者和通訊作者SCI論文45篇。參加編寫英文專著2部；獲得國(guó)家專利2項(xiàng)。2013年獲得“大北農(nóng)青年學(xué)者獎(jiǎng)”。

氟苯尼考是一種動(dòng)物專用的新型酰胺醇類廣譜抗菌藥物，因其良好的藥效學(xué)特征，在獸醫(yī)臨床上被廣泛應(yīng)用于預(yù)防或治療細(xì)菌性感染。伴隨著養(yǎng)殖業(yè)的大量使用，細(xì)菌對(duì)氟苯尼考耐藥性日益嚴(yán)重，特別是部分細(xì)菌對(duì)酰胺醇類和人醫(yī)臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）等多重耐藥病原菌的特效抗菌藥物惡唑烷酮類存在交叉耐藥現(xiàn)象，對(duì)人類健康和公共衛(wèi)生安全造成巨大威脅。因此，本文對(duì)目前已報(bào)道的氟苯尼考耐藥機(jī)制做一綜述，為有效控制氟苯尼考耐藥菌株的發(fā)生與流行提供理論指導(dǎo)，同時(shí)也為獸醫(yī)臨床合理用藥及氟苯尼考耐藥菌對(duì)人與動(dòng)物健康的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供數(shù)據(jù)參考。

氟苯尼考；耐藥性；耐藥機(jī)制

氟苯尼考，又名氟甲砜霉素，是氯霉素的氟化衍生物，為動(dòng)物專用的酰胺醇類廣譜抗生素。1988年由美國(guó)先靈葆雅（Schefing-Plough）公司研制成功。1990年在日本上市，隨后在挪威、法國(guó)、加拿大、墨西哥、巴西、智利、美國(guó)等多個(gè)國(guó)家中批準(zhǔn)應(yīng)用，我國(guó)亦于1999年通過了該藥的審批[1]。氟苯尼考具有抗菌譜廣，吸收迅速，體內(nèi)分布廣泛，殘留低，不產(chǎn)生再生障礙性貧血等不良反應(yīng)以及對(duì)氯霉素耐藥菌株敏感的優(yōu)點(diǎn)，主要用于防治由沙門氏菌、大腸桿菌、巴氏桿菌等引起的禽下痢、霍亂、頑固性腹瀉；以及防治豬的傳染性胸膜肺炎、氣喘病、萎縮性鼻炎、豬肺疫、鏈球菌病等[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)在2013年獸用抗菌藥物的總用量為8.4萬(wàn)噸，其中氟苯尼考即高達(dá)1萬(wàn)噸，排在所有獸用抗菌藥物用量的前列[3]。目前，氟苯尼考已成為國(guó)內(nèi)畜禽養(yǎng)殖及水產(chǎn)中應(yīng)用最為廣泛的抗菌藥物之一。

氟苯尼考主要作用于細(xì)菌70S核糖體的50S亞基，與其A位（受位）結(jié)合，抑制了肽酰轉(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，抑制肽鏈的延伸，從而阻止蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的目的[2]。隨著養(yǎng)殖業(yè)的迅速發(fā)展，氟苯尼考在獸醫(yī)臨床上廣泛使用，甚至不合理的使用，耐氟苯尼考菌株出現(xiàn)并逐漸增多，導(dǎo)致臨床抗菌藥物治療效果顯著下降，疾病遷延不愈等嚴(yán)重后果。本文重點(diǎn)闡述細(xì)菌對(duì)氟苯尼考的耐藥機(jī)制。

1 外排泵介導(dǎo)的主動(dòng)外排作用

外排泵由染色體或質(zhì)粒上的相關(guān)基因編碼，是一種在能量參與下（ATP分解或質(zhì)子運(yùn)動(dòng)力）將底物泵出菌體的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，本質(zhì)是具有轉(zhuǎn)運(yùn)功能的膜蛋白。細(xì)菌可通過外排泵系統(tǒng)將進(jìn)入菌體內(nèi)的抗菌藥物泵出，從而使菌體內(nèi)的藥物濃度降低，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。外排泵在酰胺醇類藥物耐藥中發(fā)揮著重要作用，包括特異性外排泵和非特異性外排泵。

1.1 特異性外排泵

1.1.1floR1996年，首先從日本海魚分離的一株殺魚巴德桿菌中發(fā)現(xiàn)了可介導(dǎo)氟苯尼考耐藥的可轉(zhuǎn)移R質(zhì)粒，該質(zhì)粒含有一個(gè)1122 bp的完整ORF，編碼374個(gè)氨基酸，位于磺胺類藥物耐藥基因sul的下游，命名為pp-flo（pasteurella piscicida-florfenicol resistance gene）[4]。隨后研究發(fā)現(xiàn)在沙門氏菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血性博氏桿菌、嗜水氣單胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大腸桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌等許多革蘭氏陰性菌中都存在該基因。盡管這些floR基因變體在不同文獻(xiàn)中被命名為ppflo、cmlA-like、floSt、floR和floRv，但它們之間的核酸序列同源性均超過80%[5-11]。floR基因主要存在于質(zhì)粒上，少數(shù)定位于基因島。目前該類型的外排泵僅在革蘭氏陰性菌中檢測(cè)到。

1.1.2fexA2004年，Kehrenbery等[12]在緩慢葡萄球菌pSCF2質(zhì)粒中首次發(fā)現(xiàn)fexA（for florfenicol exporter A）基因。FexA蛋白由475個(gè)氨基酸組成，含14個(gè)跨膜域，可同時(shí)介導(dǎo)對(duì)氯霉素和氟苯尼考耐藥。隨后檢測(cè)fexA基因側(cè)翼序列，發(fā)現(xiàn)其存在于新型轉(zhuǎn)座子Tn558中[13]。fexA基因極易通過轉(zhuǎn)座子傳播擴(kuò)散。之后，在金黃色葡萄球菌中（包括MRSA）亦檢測(cè)到了fexA基因[14-17]。2010年，在革蘭氏陽(yáng)性菌芽孢桿菌中也發(fā)現(xiàn)了該基因，且定位于轉(zhuǎn)座子Tn558變體中，推測(cè)Tn558對(duì)fexA基因在不同細(xì)菌菌屬間傳播起重要作用[18]。

1.1.3fexB2012年，劉河冰等[19]從豬源屎腸球菌和海氏腸球菌中首次發(fā)現(xiàn)fexB基因。它是繼fexA基因后，在革蘭氏陽(yáng)性菌發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)氟苯尼考外排泵基因。該基因定位于質(zhì)粒上，所編碼的FexB蛋白由469個(gè)氨基酸組成，與FexA氨基酸序列的同源性僅為56.1%，但同樣含14個(gè)跨膜域，且功能性試驗(yàn)表現(xiàn)出對(duì)氯霉素和氟苯尼考的抗性。對(duì)攜帶fexB基因的質(zhì)粒遺傳環(huán)境的分析顯示其含有至少兩個(gè)插入序列IS1216，而這個(gè)轉(zhuǎn)座酶在腸球菌中很常見，推測(cè)IS1216在fexB基因的水平傳播中發(fā)揮重要作用。目前為止，該基因僅從腸球菌中發(fā)現(xiàn)，未見其他種屬細(xì)菌報(bào)道。

1.1.4pexA2010年，從阿拉斯加土壤的宏基因組樣本中檢出了pexA基因（phenicol exporter A），其編碼的蛋白結(jié)構(gòu)與主要易化子超家族（major facilitator superfamily，MFS）相似，介導(dǎo)氯霉素和氟苯尼考耐藥[20]。到目前尚未發(fā)現(xiàn)有耐藥菌株攜帶該基因，該基因的宿主可能來自土壤中難以常規(guī)培養(yǎng)的細(xì)菌。

1.2 非特異性外排泵 相對(duì)特異性外排泵，非特異性（多藥）外排泵介導(dǎo)細(xì)菌對(duì)氟苯尼考表現(xiàn)出較低水平的耐藥。2004年，Baucheron等[21]從多耐藥鼠傷寒沙門氏菌DT104 中發(fā)現(xiàn)ATP結(jié)合盒超家族（ATP-binding cassette superfamily，ABC）AcrAB-Tolc多藥外排泵可同時(shí)介導(dǎo)喹諾酮類、氯霉素、氟苯尼考和四環(huán)素類藥物耐藥。此外，姚紅等[22]2016年在我國(guó)動(dòng)物源空腸彎曲菌中發(fā)現(xiàn)了外排泵變異體RECmeABC，該變異體屬耐藥結(jié)節(jié)化細(xì)胞分化家族（resistance nodulation division，RND），使得彎曲菌對(duì)氟喹諾酮類、酰胺醇類、大環(huán)內(nèi)酯類及四環(huán)素類藥物的敏感性降低。

2 靶位改變

抗菌藥物作用的靶位發(fā)生突變或被細(xì)菌產(chǎn)生的某種酶修飾，從而使抗菌藥物無法結(jié)合或親和力下降，導(dǎo)致耐藥性的出現(xiàn)。靶位修飾是氟苯尼考耐藥的另一重要機(jī)制。

2.1 cfr 2000年，Schwarz等[23]首先在小牛鼻拭子中分離的松鼠葡萄球菌pSCF1質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)了能夠介導(dǎo)松鼠葡萄球菌對(duì)氯霉素和氟苯尼考耐藥的cfr（chloramphenicol-florfenicol resistance）基因。進(jìn)一步研究表明cfr基因編碼23S rRNA甲基轉(zhuǎn)移酶，作用于核糖體肽轉(zhuǎn)移中心（peptidyl transferase center，PTC）的A2503和C2498位點(diǎn)，使A2503發(fā)生腺嘌呤殘基甲基化的同時(shí)，抑制C2498甲基化。由于結(jié)合位點(diǎn)與林可胺類、截短側(cè)耳素類、惡唑烷酮類（利奈唑胺）和鏈陽(yáng)霉素A類藥物的結(jié)合位點(diǎn)部分重疊（圖1），且A2503位點(diǎn)甲基化導(dǎo)致23S rRNA中上述五類藥物的結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)型發(fā)生改變而導(dǎo)致對(duì)此五類藥物耐藥（PhLOPSA）[24,25]。值得注意的是，利奈唑胺是治療耐萬(wàn)古霉素腸球菌（vancomycin-resistantEnterococcus，VRE）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MASA）、耐青霉素肺炎鏈球菌（penicillin-resistantStreptococcus pneumoniae，PRSP）的最后一道防線[26]。cfr基因定位于各種可移動(dòng)性元件如質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子或插入序列中，易于在不同菌株和菌種之間傳播擴(kuò)散。目前已發(fā)現(xiàn)cfr基因廣泛存在于世界各地人源和動(dòng)物源多種革蘭氏陽(yáng)性菌以及革蘭氏陰性菌中[27]。因此，可轉(zhuǎn)移的多重耐藥基因cfr的出現(xiàn)嚴(yán)重威脅著人類與動(dòng)物健康。

2.2 cfr(B) 2015年在艱難梭菌中首次發(fā)現(xiàn)了與cfr編碼氨基酸序列同源性為74.9%的cfr(B)。該基因同樣介導(dǎo)酰胺醇類、林可胺類、截短側(cè)耳素類、惡唑烷酮類和鏈陽(yáng)霉素A類藥物耐藥[28]。在屎腸球菌亦有cfr(B)檢出[29]。

2.3 cfr(C) 2017年，在美國(guó)的牛源彎曲菌中首次發(fā)現(xiàn)與cfr和cfr(B)編碼氨基酸序列同源性分別為55.1%和54.9%的cfr(C)基因，該基因定位于可轉(zhuǎn)移的質(zhì)粒上，表現(xiàn)出對(duì)酰胺醇類、林可胺類、截短側(cè)耳素類、惡唑烷酮類和鏈陽(yáng)霉素A類藥物的抗性[30]。

3 酶的水解作用

細(xì)菌可產(chǎn)生降解抗菌藥物的酶，使抗菌藥物失效，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。Tao等[31]從土壤宏基因組中發(fā)現(xiàn)編碼醋酸酯酶的eatDL136基因能夠水解氯霉素和氟苯尼考的酰胺鍵而使其失去抗菌活性，但目前尚無病原微生物攜帶eatDL136基因的報(bào)道。

4 其他機(jī)制

4.1 optrA 2015年，汪洋等[32]在我國(guó)人源和動(dòng)物源的糞腸球菌和屎腸球菌中發(fā)現(xiàn)新型耐藥基因optrA（oxazolidinone-phenicol transferable resistance A），該基因定位于質(zhì)粒上，編碼ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體，介導(dǎo)惡唑烷酮類藥物和酰胺醇類藥物耐藥。optrA類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏跨膜結(jié)構(gòu)，目前其具體耐藥機(jī)制尚未完全明了。值得注意的是其不僅介導(dǎo)利奈唑胺耐藥，且對(duì)同屬于惡唑烷酮類的泰地唑利表現(xiàn)抗性。泰地唑利是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2014年批準(zhǔn)的新藥，臨床試驗(yàn)顯示泰地唑利可有效治療由攜帶cfr基因革蘭氏陽(yáng)性菌所引起的感染性疾病[33-35]。且回溯性研究表明在中國(guó)批準(zhǔn)使用利奈唑胺前，已存在惡唑烷酮類耐藥基因optrA，提示該基因的出現(xiàn)很可能為酰胺醇類藥物的選擇壓力所致[36]。何濤等[37]對(duì)17株攜帶optrA基因糞腸球菌進(jìn)行遺傳環(huán)境比較分析，結(jié)果顯示定位于不同來源質(zhì)粒上的optrA基因上游區(qū)域和/或下游區(qū)域均存在插入序列IS1216E（圖2），該結(jié)構(gòu)可重組形成一個(gè)不穩(wěn)定的環(huán)狀中間體，從質(zhì)粒上脫離，促進(jìn)optrA的傳播擴(kuò)散。2016年報(bào)道了首例葡萄球菌（松鼠葡萄球菌）攜帶optrA基因，且與cfr基因共同于同一質(zhì)粒[38]。后續(xù)研究表明，轉(zhuǎn)座子Tn558對(duì)optrA在松鼠葡萄球菌中的傳播具有重要的作用[39]。

自1990年上市以來，氟苯尼考為保障畜牧業(yè)的健康發(fā)展作出了重要貢獻(xiàn)。與此同時(shí)，氟苯尼考的耐藥情況越發(fā)嚴(yán)重，新的耐藥機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，耐藥機(jī)制越發(fā)復(fù)雜。一方面，氟苯尼考耐藥基因主要位于可移動(dòng)元件上，易于傳播擴(kuò)散，加大動(dòng)物疫病防治的難度；另一方面，動(dòng)物源細(xì)菌產(chǎn)生的氟苯尼考耐藥基因能同時(shí)介導(dǎo)人類治療革蘭氏陽(yáng)性菌重要一線藥物惡唑烷酮類、鏈陽(yáng)霉素A類藥物的耐藥，嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生和人類健康。因此，必須規(guī)范氟苯尼考在動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)的合理使用，加強(qiáng)對(duì)其耐藥性的發(fā)生與流行的監(jiān)控，并對(duì)其在養(yǎng)殖業(yè)中的使用和所造成的多重耐藥基因傳播的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行重新評(píng)估。

圖1 Cfr蛋白結(jié)合位點(diǎn)與林可胺類、截短側(cè)耳素類和鏈陽(yáng)霉素A類藥物結(jié)合位點(diǎn)于PTC重疊[25]Fig.1 Binding of the phenicol, lincosamide, pleuromutilin, and streptogramin A classes of antimicrobials to overlapping sites at the ribosomal peptidyl transferase center [25]

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圖2 10株糞腸球菌定位于質(zhì)粒的optrA基因環(huán)境的示意圖[37]Fig.2 Schematic diagram of the genetic environment of optrA in the ten E. faecalis plasmids[37]

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MECHANISMS OF BACTERIAL RESISTANCE TO FLORFENICOL

LIU Wei-wen, WANG Yang

(College of Veterinary Medicine, China Agricultural University, Beijing 100193, China)

As a new broad spectrum amphenicol, florfenicol performs excellent anti-bacterial infections and is now widely used in animal clinical treatment. However, the extensive usage of fl orfenicol leads to the increasing trends of bacterial resistance. Particularly,a few fl orfenicol resistance genes also causes no ef fi cacy of oxazolidinones, which are effective in human clinical treatment for multiresistant bacterial infections including methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococci, therefore posing a signi fi cant threat to public health. This review summarizes the current knowledge of mechanisms of bacterial resistance to fl orfenicol in order to provide the theoretical guidance for control of the occurrence and dissemination of fl orfenicol-resistant strains and the reference data for rational administration of drugs in veterinary practice as well as the risk assessment for human and animal health.

Florfenicol; resistance; mechanisms

S859.796

A

1674-6422（2018）01-0001-06

2017-08-18

劉蔚雯，女，碩士研究生，基礎(chǔ)獸醫(yī)學(xué)專業(yè)

汪洋，E-mail：wangyang@cau.edu.cn

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