張鵬 莊菁 李耀

電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科（成都 610072）

卡前列素氨丁三醇，商品名欣母沛（hema?bate），又名15－甲基前列腺素F2α氨丁三醇鹽，是人工合成的前列腺素（prostaglandin，PG）F2α的衍生物，能有效控制因子宮收縮乏力而造成的產(chǎn)后出血［1］。除了作用于子宮，欣母沛也廣泛作用于胃腸道、心血管以及氣道平滑肌，引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、高血壓、胸悶或者支氣管哮喘等不良反應(yīng)［2-3］。特別是胃腸道不良反應(yīng)，據(jù)統(tǒng)計使用欣母沛后，惡心、嘔吐、腹痛以及腹瀉的發(fā)生率高達(dá)40%～60%［2-4］。此類不良反應(yīng)不僅降低產(chǎn)婦的麻醉滿意度，還增加反流、誤吸以及電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險，影響臨床麻醉安全。

丙泊酚是臨床麻醉常用短效鎮(zhèn)靜藥，具有起效迅速，無明顯蓄積，麻醉蘇醒質(zhì)量高等優(yōu)點。此外，丙泊酚還能預(yù)防全身麻醉和欣母沛導(dǎo)致的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生［5-7］。但是，此類研究中，單次靜脈注射丙泊酚，作用維持時間短，難以產(chǎn)生持續(xù)的作用效果［6］。持續(xù)靜脈泵注或者靶控輸注（target controlled infusion，TCI）可以產(chǎn)生持續(xù)作用效果，但是由于丙泊酚個體差異大，并且鎮(zhèn)靜深度不能持續(xù)、客觀地監(jiān)測，可能會導(dǎo)致（1）患者劑量不足，達(dá)不到最佳預(yù)防效果；或者（2）藥物過量而產(chǎn)生心血管、呼吸系統(tǒng)副作用。

腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）早在1996年就被美國FDA批準(zhǔn)用于臨床鎮(zhèn)靜/麻醉深度的監(jiān)測。BIS正常范圍從0到100，“0”代表檢測不到大腦電活動；“100”代表清醒狀態(tài)［8］。本研究主要目的是，通過個體化地調(diào)整丙泊酚TCI濃度而達(dá)到預(yù)設(shè)的目標(biāo)鎮(zhèn)靜深度BIS 80～90或者BIS 70～80，來分別觀察其對卡前列素氨丁三醇不良反應(yīng)的預(yù)防效果。

1 資料與方法

1.1 受試者及分組 本研究經(jīng)四川省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署患者知情同意書。隨機選取2017年1-7月擬在我院行擇期剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～40歲，腰硬聯(lián)合麻醉、術(shù)中需要使用卡前列素氨丁三醇控制產(chǎn)后出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性心臟病、妊高癥或前置胎盤等嚴(yán)重產(chǎn)科合并癥者，術(shù)前就存在惡心嘔吐、腹痛腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)者，言語、精神障礙不能合作者。查隨機數(shù)字表，產(chǎn)生隨機序列。將每位受試者的隨機序列號裝入不透光的信封中保存。隨機將產(chǎn)婦分為3組:（1）對照組：胎兒娩出后，靜脈持續(xù)泵注生理鹽水至手術(shù)結(jié)束；（2）BIS 85組：胎兒娩出后，開始丙泊酚靶控輸注至手術(shù)結(jié)束，維持術(shù)中BIS 80～ 90；（3）BIS 75組：胎兒娩出后，開始丙泊酚靶控輸注至手術(shù)結(jié)束，維持術(shù)中BIS 70～80。

1.2 試驗流程 產(chǎn)婦術(shù)前常規(guī)禁飲禁食，監(jiān)測心電圖、血壓以及脈搏氧飽和度。入室后開放靜脈通路，給予平衡液10 mL/kg預(yù)先擴容。產(chǎn)婦右側(cè)臥位，取L3-4間隙，蛛網(wǎng)膜下腔穿刺成功后，注入等比重0.5%布比卡因2.0～2.2 mL，頭向硬膜外腔置入導(dǎo)管3～5 cm，并經(jīng)硬膜外導(dǎo)管給予芬太尼50 μg。麻醉操作完成后，立即調(diào)節(jié)手術(shù)床至左側(cè)傾斜30℃，預(yù)防產(chǎn)婦仰臥位低血壓綜合征。用4℃冰鹽水測試麻醉平面，當(dāng)麻醉平面達(dá)T4時，開始消毒鋪巾實施手術(shù)。如果等待20 min，麻醉平面仍低于T4時，該病例將被排除本研究。術(shù)中麻醉效果不滿意時，可以經(jīng)硬膜外導(dǎo)管給予2%利多卡因，仍不能緩解時改麻醉方式為全麻氣管插管。術(shù)中麻醉平面不能達(dá)T4或者改麻醉方式為全麻的產(chǎn)婦將被排除本研究。

手術(shù)開始后經(jīng)靜脈給予地塞米松10 mg。胎兒剖出后，常規(guī)予縮宮素子宮體注射10 U以及緩慢靜脈滴注10 U。然后由產(chǎn)科主刀醫(yī)生視產(chǎn)婦子宮收縮情況決定是否使用欣母沛（卡前列素氨丁三醇，美國輝瑞制藥公司）。子宮體欣母沛250 μg注射后，（1）對照組給予10 mL/h持續(xù)泵注生理鹽水，至手術(shù)結(jié)束。（2）BIS 85組：丙泊酚（英國阿斯利康公司）靶控輸注以0.8 μg/mL為起始，如果BIS＞90則靶控濃度增加0.2 μg/mL；如BIS＜80則靶控濃度減小0.2 μg/mL，維持術(shù)中BIS 80～90之間。（3）BIS 75組：丙泊酚靶控輸注以1.2 μg/mL為起始，如果BIS＞80則靶控濃度增加0.2 μg/mL；如BIS＜70則靶控濃度減小0.2 μg/mL，維持術(shù)中BIS 70～80之間。術(shù)中靜脈注射去氧腎上腺素或者麻黃堿，維持平均血壓不低于基礎(chǔ)值10%。主刀醫(yī)師由本院5年以上主治醫(yī)師或更高年資產(chǎn)科醫(yī)師擔(dān)任，采用子宮原位修補術(shù)，盡量減少子宮搬動。受試者產(chǎn)婦、產(chǎn)科醫(yī)師以及數(shù)據(jù)統(tǒng)計人員均不知道產(chǎn)婦的分組情況。

1.3 研究指標(biāo) 本研究主要結(jié)局指標(biāo)為，產(chǎn)婦給予欣母沛至離開手術(shù)室期間，惡心、嘔吐、腹瀉、胸悶或者頭痛等相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。記錄手術(shù)時間、術(shù)中出血量以及術(shù)中補液量。同時記錄產(chǎn)婦的清醒基礎(chǔ)BIS值，丙泊酚靶控輸注10、20以及30 min時產(chǎn)婦的BIS值和對應(yīng)的TCI靶控濃度。

1.4 統(tǒng)計分析及樣本量計算 使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析檢驗，涉及多重比較時采用LSD法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。樣本率的比較用卡方檢驗，涉及多重比較時，采用校正α′，P＜0.008 3為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。據(jù)既往文獻(xiàn)，卡前列素氨丁三醇類藥物惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生率大約40%，丙泊酚能將此類不良反應(yīng)降低至20%左右。參考《臨床流行病學(xué)》教材［9］所列舉的多個樣本率比較的樣本量計算公式，計算得出每組需要98例，考慮到20%的失訪例數(shù)，最終每組需要118例。

2 結(jié)果

本研究共納入354例產(chǎn)婦，隨機分配進(jìn)入對照組、BIS 85組和BIS75組，最終有344例產(chǎn)婦的數(shù)據(jù)納入分析（圖1）。3組產(chǎn)婦在年齡（P=0.644）以及孕周（P=0.069）之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3組產(chǎn)婦在手術(shù)時間（P=0.933）、術(shù)中出血量（P=0.139）以及輸液量（P=0.116）之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

如表2所示，3組產(chǎn)婦惡心、嘔吐和胸悶發(fā)生率之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（三者均P＜0.001）；但是腹瀉（P=0.451）發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與對照組（生理鹽水）相比，丙泊酚BIS 85組并不能減少惡心（P=0.055）和嘔吐（P=0.122）的發(fā)生率；但是可以減少胸悶的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。與對照組（生理鹽水）相比，丙泊酚BIS 75組可以減少惡心、嘔吐以及胸悶的發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（三者均P＜0.001）。丙泊酚靶控輸注的兩組產(chǎn)婦，術(shù)中均未出現(xiàn)頭痛。

丙泊酚靶控輸注的兩組產(chǎn)婦，清醒基礎(chǔ)BIS值之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.224，表3）。丙泊酚TCI靶控輸注10、20和30 min時，BIS 75組各時間點BIS值顯著小于BIS 85組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）；BIS 75組各時間點時平均TCI靶控輸注濃度顯著大于BIS 85組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）。

圖1 試驗流程圖Fig.1 Study flowchart

表1 3組產(chǎn)婦的基本特征Tab.1 Patient characteristics in three groups ±s

表1 3組產(chǎn)婦的基本特征Tab.1 Patient characteristics in three groups ±s

分組對照組BIS 85組BIS 75組年齡（歲）29.8±4.5 29.9±4.7 30.4±5.0孕周（周）38.8±1.1 38.4±1.3 38.5±1.3手術(shù)時間（min）49.1±5.7 49.3±5.8 49.1±5.5術(shù)中出血量（mL）309.4±125.3 275.2±134.8 287.2±132.6術(shù)中輸液量（mL）780.4±127.1 762.2±130.7 796.6±120.1

表2 3組產(chǎn)婦欣母沛不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.2 Adverse effects of carboprost tromethamine in three groups 例（%）

表3 BIS 85組和BIS 75組各時間點BIS值和TCI靶控濃度Tab.3 BIS values and TCI concentration in BIS 85 and BIS 75 group ±s

表3 BIS 85組和BIS 75組各時間點BIS值和TCI靶控濃度Tab.3 BIS values and TCI concentration in BIS 85 and BIS 75 group ±s

注：1，表示丙泊酚靶控輸注10 min

清醒基礎(chǔ)10 min120 min 30 min分組BIS 85組（80-90）BIS值TCI濃度（μg/mL）BIS75組（70-80）BIS值TCI濃度（μg/mL）95.0±2.2-84.7±4.8 0.80±0.09 83.6±5.0 0.82±0.12 84.0±4.4 0.81±0.11 95.4±2.2-77.8±5.7 1.22±0.95 76.5±6.6 1.19±0.14 77.0±5.4 1.21±0.12

3 討論

本研究在354例腰硬聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中持續(xù)丙泊酚TCI靶控輸注，并維持鎮(zhèn)靜深度BIS 70～80之間，能顯著減少術(shù)中卡前列素氨丁三醇類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

術(shù)中惡心、嘔吐（intraoperative nausea and vom?iting）等胃腸道不良反應(yīng)是卡前列素氨丁三醇類藥物最常見的不良反應(yīng)，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道發(fā)生率大概40%～60%［2-4］，與本研究的結(jié)果基本一致。除了子宮收縮藥物（卡前列素氨丁三醇類、縮宮素等）、術(shù)中持續(xù)低血壓、迷走神經(jīng)亢進(jìn)以及內(nèi)臟神經(jīng)痛也是術(shù)中產(chǎn)婦發(fā)生惡心嘔吐的主要原因。本研究中，產(chǎn)婦入室后便開放靜脈通道，給予平衡液10 mL/kg預(yù)先擴容，腰麻穿刺結(jié)束后立即將產(chǎn)婦至左側(cè)傾斜30℃，這兩項措施能極大地防止仰臥位低血壓綜合征所導(dǎo)致的低血壓［10］。另外，手術(shù)過程中，我們還通過間斷靜脈注射去氧腎上腺素或者麻黃堿，維持產(chǎn)婦平均血壓不低于基礎(chǔ)值10%。既往研究已經(jīng)證實，維持其他條件不變，當(dāng)術(shù)中平均血壓不低于基礎(chǔ)值的10%時，并不會增加產(chǎn)婦惡心嘔吐的發(fā)生率［11-12］。

剖宮產(chǎn)術(shù)中內(nèi)臟神經(jīng)的牽拉反應(yīng)也是產(chǎn)婦發(fā)生惡心嘔吐的重要原因。手術(shù)過程中，麻醉平面至少達(dá)T4時，才能消除內(nèi)臟神經(jīng)的牽拉反應(yīng)［13］。為了避免麻醉效果不佳對試驗結(jié)果的干擾，腰麻平面低于T4的產(chǎn)婦將會被排除出本研究。另一方面，椎管內(nèi)麻醉時單純使用局麻藥有一定的局限性，它并不能完全消除內(nèi)臟神經(jīng)痛［10］。因此，在我們的研究中，每例產(chǎn)婦均經(jīng)硬膜外給予了最低有效劑量的芬太尼50 μg。硬膜外芬太尼能有效阻滯C類神經(jīng)纖維，減少內(nèi)臟神經(jīng)痛的發(fā)生，避免混雜因素的干擾［14］。參與本研究的主刀醫(yī)師均是我院高年資產(chǎn)科醫(yī)師，均采用原位子宮修補術(shù)，盡量減少子宮的搬動，從而減少產(chǎn)婦因子宮過度牽拉所至的惡心、嘔吐以及胸、腹部不適等癥狀。

臨床實踐中評估患者的鎮(zhèn)靜程度主要依靠主觀量表評分系統(tǒng)，例如常用的OAA/S量表（observ?ers’assessment of alertness/sedation scale）［15］。但是此類量表實施評估過程中，會不斷打斷患者的鎮(zhèn)靜過程（需定時給予言語或拍打刺激來評估鎮(zhèn)靜深度），并且很容易造成患者的測試疲勞而影響評分結(jié)果。本研究中，我們設(shè)置了起始丙泊酚TCI濃度分別為0.8和1.2 μg/mL，通過調(diào)整TCI濃度，術(shù)中使產(chǎn)婦的BIS值分別位于80～90和70～80范圍內(nèi)。在我們的研究中當(dāng)BIS值80～90波動時，相當(dāng)于OAA/S量表3～4分，屬于淺度鎮(zhèn)靜；當(dāng)BIS值70～80波動時，相當(dāng)于OAA/S量表2～3分，屬于中度鎮(zhèn)靜BIS值與［16］。我們的研究結(jié)果提示，丙泊酚TCI以1.2 μg/mL為起始濃度，通過調(diào)節(jié)TCI濃度并使產(chǎn)婦BIS值位于70～80范圍時，能最有效地預(yù)防卡前列素氨丁三醇類藥物的不良反應(yīng)。丙泊酚可以抑制惡心嘔吐相關(guān)5-羥色胺3受體的活性，可能是其抗卡前列素氨丁三醇胃腸不良反應(yīng)的重要機制［17］。另一方面，丙泊酚還能拮抗交感神經(jīng)以及腎素－血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的活性，可能是其緩解胸悶和頭痛的主要原因［18］。

綜上所述，腰硬聯(lián)合麻醉下行擇期剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，術(shù)中丙泊酚靶控輸注以1.2 μg/mL為起始濃度，調(diào)整靶控輸注濃度并維持BIS 80～90之間，能有效地減少卡前列素氨丁三醇不良反應(yīng)的發(fā)生。

［1］BUTTINO L J R，GARITE T J.The use of 15 methyl F2 alpha prostaglandin（Prostin 15M）for the control of postpartum hem?orrhage［J］.Am J Perinatol，1986，3（3）：241?243.

［2］韓傳寶.欣母沛用于剖宮產(chǎn)術(shù)中不良反應(yīng)的觀察［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2008，24（1）：76?77.

［3］BAI J，SUN Q，ZHAI H.A comparison of oxytocin and carbo?prost tromethamine in the prevention of postpartum hemorrhage in high?risk patients undergoing cesarean delivery［J］.Exp Ther Med，2014，7（1）：46?50.

［4］LAMONT R F，MORGAN D J，LOGUE M，et al.A prospec?tive randomised trial to compare the efficacy and safety of hema?bate and syntometrine for the prevention of primary postpartum haemorrhage［J］.Prostaglandins Other Lipid Mediat，2001，66（3）：203?210.

［5］FUJII Y，ITAKURA M.Low?dose propofol to prevent nausea and vomiting after laparoscopic surgery［J］.Int J Gynaecol Ob?stet，2009，106（1）：50?52.

［6］黃曉雷.小劑量丙泊酚預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中欣母沛不良反應(yīng)［J］.鄖陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，29（3）：251?252.

［7］孫維國，周立平，王金蘭，等.右美托咪定和丙泊酚預(yù)防卡前列素氨丁三醇在剖宮產(chǎn)術(shù)中不良反應(yīng)的對比研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2014（30）：3617?3619.

［8］RAMPIL I J.A primer for EEG signal processing in anesthesia［J］.Anesthesiology，1998，89（4）：980?1002.

［9］王家良.臨床流行病學(xué)［M］.上海：上?？萍汲霭嫔?，2001：156?178.

［10］BALKI M，CARVALHO J C.Intraoperative nausea and vomit?ing during cesarean section under regional anesthesia［J］.Int J Obstet Anesth，2005，14（3）：230?241.

［11］DATTA S，ALPER M H，OSTHEIMER G W，et al.Method of ephedrine administration and nausea and hypotension during spinal anesthesia for cesarean section［J］.Anesthesiology，1982，56（1）：68?70.

［12］NGAN KEE W D，KHAW K S，NG F F.Comparison of phenyl?ephrine infusion regimens for maintaining maternal blood pres?sure during spinal anaesthesia for Caesarean section［J］.Br J Anaesth，2004，92（4）：469?474.

［13］G.Edward Morgan，Jr.Morgan&Mikhail's Clinical Anesthesiol?ogy［M］.McGraw?Hill Medical，2007：744?769.

［14］NAULTY J S，DATTA S，OSTHEIMER G W，et al.Epidural fentanyl for postcesarean delivery pain management［J］.Anes?thesiology，1985，63（6）：694?698.

［15］ZHONG T，GUO Q L，PANG Y D，et al.Comparative evalua?tion of the cerebral state index and the bispectral index during target?controlled infusion of propofol［J］.Br J Anaesth，2005，95（6）：798?802.

［16］LIU J，SINGH H，WHITE P F.Electroencephalogram bispec?tral analysis predicts the depth of midazolam?induced sedation［J］.Anesthesiology，1996，84（1）：64?69.

［17］BARANN M，LINDEN I，WITTEN S，et al.Molecular actions of propofol on human 5?HT3A receptors：enhancement as well as inhibition by closely related phenol derivatives［J］.Anesth Analg，2008，106（3）：846?857，table of contents.

［18］莊心良，曾因明，陳伯鑾.現(xiàn)代麻醉學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：167?197.