張鵬 莊菁 李耀

電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科（成都 610072）

卡前列素氨丁三醇，商品名欣母沛（hema?bate），又名15－甲基前列腺素F2α氨丁三醇鹽，是人工合成的前列腺素（prostaglandin，PG）F2α的衍生物，能有效控制因子宮收縮乏力而造成的產(chǎn)后出血［1］。除了作用于子宮，欣母沛也廣泛作用于胃腸道、心血管以及氣道平滑肌，引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、高血壓、胸悶或者支氣管哮喘等不良反應(yīng)［2-3］。特別是胃腸道不良反應(yīng)，據(jù)統(tǒng)計(jì)使用欣母沛后，惡心、嘔吐、腹痛以及腹瀉的發(fā)生率高達(dá)40%～60%［2-4］。此類不良反應(yīng)不僅降低產(chǎn)婦的麻醉滿意度，還增加反流、誤吸以及電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，影響臨床麻醉安全。

丙泊酚是臨床麻醉常用短效鎮(zhèn)靜藥，具有起效迅速，無明顯蓄積，麻醉蘇醒質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)。此外，丙泊酚還能預(yù)防全身麻醉和欣母沛導(dǎo)致的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生［5-7］。但是，此類研究中，單次靜脈注射丙泊酚，作用維持時(shí)間短，難以產(chǎn)生持續(xù)的作用效果［6］。持續(xù)靜脈泵注或者靶控輸注（target controlled infusion，TCI）可以產(chǎn)生持續(xù)作用效果，但是由于丙泊酚個(gè)體差異大，并且鎮(zhèn)靜深度不能持續(xù)、客觀地監(jiān)測(cè)，可能會(huì)導(dǎo)致（1）患者劑量不足，達(dá)不到最佳預(yù)防效果；或者（2）藥物過量而產(chǎn)生心血管、呼吸系統(tǒng)副作用。

腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）早在1996年就被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床鎮(zhèn)靜/麻醉深度的監(jiān)測(cè)。BIS正常范圍從0到100，“0”代表檢測(cè)不到大腦電活動(dòng)；“100”代表清醒狀態(tài)［8］。本研究主要目的是，通過個(gè)體化地調(diào)整丙泊酚TCI濃度而達(dá)到預(yù)設(shè)的目標(biāo)鎮(zhèn)靜深度BIS 80～90或者BIS 70～80，來分別觀察其對(duì)卡前列素氨丁三醇不良反應(yīng)的預(yù)防效果。

1 資料與方法

1.1 受試者及分組 本研究經(jīng)四川省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并簽署患者知情同意書。隨機(jī)選取2017年1-7月擬在我院行擇期剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～40歲，腰硬聯(lián)合麻醉、術(shù)中需要使用卡前列素氨丁三醇控制產(chǎn)后出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性心臟病、妊高癥或前置胎盤等嚴(yán)重產(chǎn)科合并癥者，術(shù)前就存在惡心嘔吐、腹痛腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)者，言語、精神障礙不能合作者。查隨機(jī)數(shù)字表，產(chǎn)生隨機(jī)序列。將每位受試者的隨機(jī)序列號(hào)裝入不透光的信封中保存。隨機(jī)將產(chǎn)婦分為3組:（1）對(duì)照組：胎兒娩出后，靜脈持續(xù)泵注生理鹽水至手術(shù)結(jié)束；（2）BIS 85組：胎兒娩出后，開始丙泊酚靶控輸注至手術(shù)結(jié)束，維持術(shù)中BIS 80～ 90；（3）BIS 75組：胎兒娩出后，開始丙泊酚靶控輸注至手術(shù)結(jié)束，維持術(shù)中BIS 70～80。

1.2 試驗(yàn)流程 產(chǎn)婦術(shù)前常規(guī)禁飲禁食，監(jiān)測(cè)心電圖、血壓以及脈搏氧飽和度。入室后開放靜脈通路，給予平衡液10 mL/kg預(yù)先擴(kuò)容。產(chǎn)婦右側(cè)臥位，取L3-4間隙，蛛網(wǎng)膜下腔穿刺成功后，注入等比重0.5%布比卡因2.0～2.2 mL，頭向硬膜外腔置入導(dǎo)管3～5 cm，并經(jīng)硬膜外導(dǎo)管給予芬太尼50 μg。麻醉操作完成后，立即調(diào)節(jié)手術(shù)床至左側(cè)傾斜30℃，預(yù)防產(chǎn)婦仰臥位低血壓綜合征。用4℃冰鹽水測(cè)試麻醉平面，當(dāng)麻醉平面達(dá)T4時(shí)，開始消毒鋪巾實(shí)施手術(shù)。如果等待20 min，麻醉平面仍低于T4時(shí)，該病例將被排除本研究。術(shù)中麻醉效果不滿意時(shí)，可以經(jīng)硬膜外導(dǎo)管給予2%利多卡因，仍不能緩解時(shí)改麻醉方式為全麻氣管插管。術(shù)中麻醉平面不能達(dá)T4或者改麻醉方式為全麻的產(chǎn)婦將被排除本研究。

手術(shù)開始后經(jīng)靜脈給予地塞米松10 mg。胎兒剖出后，常規(guī)予縮宮素子宮體注射10 U以及緩慢靜脈滴注10 U。然后由產(chǎn)科主刀醫(yī)生視產(chǎn)婦子宮收縮情況決定是否使用欣母沛（卡前列素氨丁三醇，美國(guó)輝瑞制藥公司）。子宮體欣母沛250 μg注射后，（1）對(duì)照組給予10 mL/h持續(xù)泵注生理鹽水，至手術(shù)結(jié)束。（2）BIS 85組：丙泊酚（英國(guó)阿斯利康公司）靶控輸注以0.8 μg/mL為起始，如果BIS＞90則靶控濃度增加0.2 μg/mL；如BIS＜80則靶控濃度減小0.2 μg/mL，維持術(shù)中BIS 80～90之間。（3）BIS 75組：丙泊酚靶控輸注以1.2 μg/mL為起始，如果BIS＞80則靶控濃度增加0.2 μg/mL；如BIS＜70則靶控濃度減小0.2 μg/mL，維持術(shù)中BIS 70～80之間。術(shù)中靜脈注射去氧腎上腺素或者麻黃堿，維持平均血壓不低于基礎(chǔ)值10%。主刀醫(yī)師由本院5年以上主治醫(yī)師或更高年資產(chǎn)科醫(yī)師擔(dān)任，采用子宮原位修補(bǔ)術(shù)，盡量減少子宮搬動(dòng)。受試者產(chǎn)婦、產(chǎn)科醫(yī)師以及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員均不知道產(chǎn)婦的分組情況。

1.3 研究指標(biāo) 本研究主要結(jié)局指標(biāo)為，產(chǎn)婦給予欣母沛至離開手術(shù)室期間，惡心、嘔吐、腹瀉、胸悶或者頭痛等相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。記錄手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量以及術(shù)中補(bǔ)液量。同時(shí)記錄產(chǎn)婦的清醒基礎(chǔ)BIS值，丙泊酚靶控輸注10、20以及30 min時(shí)產(chǎn)婦的BIS值和對(duì)應(yīng)的TCI靶控濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析及樣本量計(jì)算 使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析檢驗(yàn)，涉及多重比較時(shí)采用LSD法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。樣本率的比較用卡方檢驗(yàn)，涉及多重比較時(shí)，采用校正α′，P＜0.008 3為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)既往文獻(xiàn)，卡前列素氨丁三醇類藥物惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生率大約40%，丙泊酚能將此類不良反應(yīng)降低至20%左右。參考《臨床流行病學(xué)》教材［9］所列舉的多個(gè)樣本率比較的樣本量計(jì)算公式，計(jì)算得出每組需要98例，考慮到20%的失訪例數(shù)，最終每組需要118例。

2 結(jié)果

本研究共納入354例產(chǎn)婦，隨機(jī)分配進(jìn)入對(duì)照組、BIS 85組和BIS75組，最終有344例產(chǎn)婦的數(shù)據(jù)納入分析（圖1）。3組產(chǎn)婦在年齡（P=0.644）以及孕周（P=0.069）之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組產(chǎn)婦在手術(shù)時(shí)間（P=0.933）、術(shù)中出血量（P=0.139）以及輸液量（P=0.116）之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

如表2所示，3組產(chǎn)婦惡心、嘔吐和胸悶發(fā)生率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（三者均P＜0.001）；但是腹瀉（P=0.451）發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組（生理鹽水）相比，丙泊酚BIS 85組并不能減少惡心（P=0.055）和嘔吐（P=0.122）的發(fā)生率；但是可以減少胸悶的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。與對(duì)照組（生理鹽水）相比，丙泊酚BIS 75組可以減少惡心、嘔吐以及胸悶的發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（三者均P＜0.001）。丙泊酚靶控輸注的兩組產(chǎn)婦，術(shù)中均未出現(xiàn)頭痛。

丙泊酚靶控輸注的兩組產(chǎn)婦，清醒基礎(chǔ)BIS值之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.224，表3）。丙泊酚TCI靶控輸注10、20和30 min時(shí)，BIS 75組各時(shí)間點(diǎn)BIS值顯著小于BIS 85組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）；BIS 75組各時(shí)間點(diǎn)時(shí)平均TCI靶控輸注濃度顯著大于BIS 85組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。

圖1 試驗(yàn)流程圖Fig.1 Study flowchart

表1 3組產(chǎn)婦的基本特征Tab.1 Patient characteristics in three groups ±s

表1 3組產(chǎn)婦的基本特征Tab.1 Patient characteristics in three groups ±s

分組對(duì)照組BIS 85組BIS 75組年齡（歲）29.8±4.5 29.9±4.7 30.4±5.0孕周（周）38.8±1.1 38.4±1.3 38.5±1.3手術(shù)時(shí)間（min）49.1±5.7 49.3±5.8 49.1±5.5術(shù)中出血量（mL）309.4±125.3 275.2±134.8 287.2±132.6術(shù)中輸液量（mL）780.4±127.1 762.2±130.7 796.6±120.1

表2 3組產(chǎn)婦欣母沛不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.2 Adverse effects of carboprost tromethamine in three groups 例（%）

表3 BIS 85組和BIS 75組各時(shí)間點(diǎn)BIS值和TCI靶控濃度Tab.3 BIS values and TCI concentration in BIS 85 and BIS 75 group ±s

表3 BIS 85組和BIS 75組各時(shí)間點(diǎn)BIS值和TCI靶控濃度Tab.3 BIS values and TCI concentration in BIS 85 and BIS 75 group ±s

注：1，表示丙泊酚靶控輸注10 min

清醒基礎(chǔ)10 min120 min 30 min分組BIS 85組（80-90）BIS值TCI濃度（μg/mL）BIS75組（70-80）BIS值TCI濃度（μg/mL）95.0±2.2-84.7±4.8 0.80±0.09 83.6±5.0 0.82±0.12 84.0±4.4 0.81±0.11 95.4±2.2-77.8±5.7 1.22±0.95 76.5±6.6 1.19±0.14 77.0±5.4 1.21±0.12

3 討論

本研究在354例腰硬聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中持續(xù)丙泊酚TCI靶控輸注，并維持鎮(zhèn)靜深度BIS 70～80之間，能顯著減少術(shù)中卡前列素氨丁三醇類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

術(shù)中惡心、嘔吐（intraoperative nausea and vom?iting）等胃腸道不良反應(yīng)是卡前列素氨丁三醇類藥物最常見的不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率大概40%～60%［2-4］，與本研究的結(jié)果基本一致。除了子宮收縮藥物（卡前列素氨丁三醇類、縮宮素等）、術(shù)中持續(xù)低血壓、迷走神經(jīng)亢進(jìn)以及內(nèi)臟神經(jīng)痛也是術(shù)中產(chǎn)婦發(fā)生惡心嘔吐的主要原因。本研究中，產(chǎn)婦入室后便開放靜脈通道，給予平衡液10 mL/kg預(yù)先擴(kuò)容，腰麻穿刺結(jié)束后立即將產(chǎn)婦至左側(cè)傾斜30℃，這兩項(xiàng)措施能極大地防止仰臥位低血壓綜合征所導(dǎo)致的低血壓［10］。另外，手術(shù)過程中，我們還通過間斷靜脈注射去氧腎上腺素或者麻黃堿，維持產(chǎn)婦平均血壓不低于基礎(chǔ)值10%。既往研究已經(jīng)證實(shí)，維持其他條件不變，當(dāng)術(shù)中平均血壓不低于基礎(chǔ)值的10%時(shí)，并不會(huì)增加產(chǎn)婦惡心嘔吐的發(fā)生率［11-12］。

剖宮產(chǎn)術(shù)中內(nèi)臟神經(jīng)的牽拉反應(yīng)也是產(chǎn)婦發(fā)生惡心嘔吐的重要原因。手術(shù)過程中，麻醉平面至少達(dá)T4時(shí)，才能消除內(nèi)臟神經(jīng)的牽拉反應(yīng)［13］。為了避免麻醉效果不佳對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾，腰麻平面低于T4的產(chǎn)婦將會(huì)被排除出本研究。另一方面，椎管內(nèi)麻醉時(shí)單純使用局麻藥有一定的局限性，它并不能完全消除內(nèi)臟神經(jīng)痛［10］。因此，在我們的研究中，每例產(chǎn)婦均經(jīng)硬膜外給予了最低有效劑量的芬太尼50 μg。硬膜外芬太尼能有效阻滯C類神經(jīng)纖維，減少內(nèi)臟神經(jīng)痛的發(fā)生，避免混雜因素的干擾［14］。參與本研究的主刀醫(yī)師均是我院高年資產(chǎn)科醫(yī)師，均采用原位子宮修補(bǔ)術(shù)，盡量減少子宮的搬動(dòng)，從而減少產(chǎn)婦因子宮過度牽拉所至的惡心、嘔吐以及胸、腹部不適等癥狀。

臨床實(shí)踐中評(píng)估患者的鎮(zhèn)靜程度主要依靠主觀量表評(píng)分系統(tǒng)，例如常用的OAA/S量表（observ?ers’assessment of alertness/sedation scale）［15］。但是此類量表實(shí)施評(píng)估過程中，會(huì)不斷打斷患者的鎮(zhèn)靜過程（需定時(shí)給予言語或拍打刺激來評(píng)估鎮(zhèn)靜深度），并且很容易造成患者的測(cè)試疲勞而影響評(píng)分結(jié)果。本研究中，我們?cè)O(shè)置了起始丙泊酚TCI濃度分別為0.8和1.2 μg/mL，通過調(diào)整TCI濃度，術(shù)中使產(chǎn)婦的BIS值分別位于80～90和70～80范圍內(nèi)。在我們的研究中當(dāng)BIS值80～90波動(dòng)時(shí)，相當(dāng)于OAA/S量表3～4分，屬于淺度鎮(zhèn)靜；當(dāng)BIS值70～80波動(dòng)時(shí)，相當(dāng)于OAA/S量表2～3分，屬于中度鎮(zhèn)靜BIS值與［16］。我們的研究結(jié)果提示，丙泊酚TCI以1.2 μg/mL為起始濃度，通過調(diào)節(jié)TCI濃度并使產(chǎn)婦BIS值位于70～80范圍時(shí)，能最有效地預(yù)防卡前列素氨丁三醇類藥物的不良反應(yīng)。丙泊酚可以抑制惡心嘔吐相關(guān)5-羥色胺3受體的活性，可能是其抗卡前列素氨丁三醇胃腸不良反應(yīng)的重要機(jī)制［17］。另一方面，丙泊酚還能拮抗交感神經(jīng)以及腎素－血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的活性，可能是其緩解胸悶和頭痛的主要原因［18］。

綜上所述，腰硬聯(lián)合麻醉下行擇期剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，術(shù)中丙泊酚靶控輸注以1.2 μg/mL為起始濃度，調(diào)整靶控輸注濃度并維持BIS 80～90之間，能有效地減少卡前列素氨丁三醇不良反應(yīng)的發(fā)生。

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