蘇和毅 莫澤珣 陳蕊 郭振輝，

1南方醫(yī)科大學(xué)（廣州 510515）；2廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院老年重癥醫(yī)學(xué)科，廣東省老年感染與臟器支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州市老年感染與臟器支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣州 510010）

持續(xù)性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征（PICS）是GENTILE等［1］在2012年提出的一種新ICU綜合征，其概念由系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）和混合性拮抗反應(yīng)綜合征（MARS）幾個(gè)免疫模型的理論發(fā)展而來。PICS描述了部分患者在膿毒癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷等急性打擊后期，因基礎(chǔ)狀態(tài)較差或后期治療不當(dāng)未能康復(fù)，機(jī)體的促炎反應(yīng)（即SIRS）對(duì)抗炎反應(yīng)（即CARS）的優(yōu)勢(shì)逐步被逆轉(zhuǎn)，最終出現(xiàn)持續(xù)低水平炎癥、免疫麻痹和分解代謝等病理改變［2-3］。老年人群因基礎(chǔ)疾病增多、器官功能儲(chǔ)備降低及免疫功能衰退，往往難以從膿毒癥打擊中康復(fù)，是PICS的一類高發(fā)人群。在未來人口老齡化加重及膿毒癥發(fā)病率與時(shí)俱增的背景下，探究PICS的有效治療方案具有重要意義。目前各種針對(duì)膿毒癥打擊后機(jī)體免疫、代謝失衡的治療措施，如TNF?α抗體、重組人活化蛋白C或強(qiáng)化氨基酸補(bǔ)充等，在各項(xiàng)研究中并沒有觀察到理想的干預(yù)效果。而胸腺肽α1作為一種免疫調(diào)節(jié)多肽，已被廣泛應(yīng)用于感染、癌癥、免疫缺陷和老齡等多種病理生理?xiàng)l件，對(duì)膿毒癥后免疫失衡突出的PICS老年患者具有極大的潛在治療價(jià)值［4-5］。本研究回顧了我院老年MICU收容的膿毒癥打擊后繼發(fā)PICS老年患者的相關(guān)資料，分析胸腺肽α1干預(yù)對(duì)這類患者免疫、代謝功能及預(yù)后的影響，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2017年1月68例在我院老年MICU進(jìn)行治療的膿毒癥打擊后發(fā)生PICS的老年患者，將接受胸腺肽α1持續(xù)2周干預(yù)治療的34例患者作為觀察組，未接受胸腺肽α1干預(yù)治療的34例患者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入科時(shí)符合2016年膿毒癥與膿毒性休克國際處理指南［6］的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）ICU住院第11天符合PICS的診斷指標(biāo)（參考HU等［7］對(duì)PICS的診斷，并結(jié)合我院CRP參考值正常范圍）：①C反應(yīng)蛋白＞6 mg/L；②外周血淋巴細(xì)胞＜0.80×109/L；③血清前白蛋白＜0.1 g/L或血清白蛋白＜30 g/L；（3）年齡≥ 65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料和檢測(cè)指標(biāo)缺失較多影響研究；（2）合并惡性腫瘤或其他免疫性、代謝性疾??；（3）長(zhǎng)期或入科前后進(jìn)行免疫抑制干預(yù)治療。68例患者中，男40例，女28例，年齡65～98歲，平均（84.8±7.8）歲。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)綜合性治療，包括早期抗感染、液體復(fù)蘇、處理原發(fā)病、糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡、營養(yǎng)支持，必要時(shí)給予插管、機(jī)械通氣或留置深靜脈等。觀察組在此基礎(chǔ)上給予日達(dá)仙（意大利蒙沙培森藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：H20120531，規(guī)格：1.6 mg）1.6 mg/次，皮下注射，1次/3 d，連續(xù)治療2周。

1.3 資料收集 （1）一般臨床資料：年齡、性別、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、慢性基礎(chǔ)病、感染部位、特殊治療手段及入科后生存時(shí)間；（2）外周血常規(guī)、生化指標(biāo)：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、CRP、白蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白；（3）外周血流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)指標(biāo)：T細(xì)胞、Th、抑制性 T細(xì)胞（Treg）、B細(xì)胞、CD4/CD8及 HLA?DR/CD14。本回顧研究所采集指標(biāo)的時(shí)間點(diǎn)為入科第11天治療開始時(shí)及治療2周后。

1.4 研究方法 首先通過對(duì)比兩組間一般臨床資料和治療前后檢測(cè)指標(biāo)的變化差異，分析胸腺肽α1對(duì)患者免疫和代謝功能的影響；再通過生存分析和對(duì)比兩組患者各階段病死率，分析胸腺肽α1對(duì)患者預(yù)后的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示并采用t檢驗(yàn)（方差齊時(shí)）或Mann?WhitneyU檢驗(yàn)（方差不齊時(shí)），計(jì)數(shù)資料以（n/%）表示并采用χ2檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)連續(xù)性校正法，平行對(duì)照的前后測(cè)量配對(duì)資料取差值進(jìn)行t檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan?Meier生存分析和Logrank檢驗(yàn)法判斷兩組預(yù)后的差別。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料的比較 兩組患者的年齡、性別、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、慢性基礎(chǔ)病、感染部位和特殊治療手段對(duì)比，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。即兩組的基礎(chǔ)狀況并不存在明顯差異，見表1。

2.2 兩組治療前后指標(biāo)變化差異的比較 觀察組與對(duì)照組治療前后單核細(xì)胞、CD4/CD8和HLADR/CD14的差值存在明顯差異［（0.11±0.31）×109/Lvs.（-0.16 ± 0.36）× 109/L，（0.20 ± 0.94）vs.（-0.22 ±0.74），（5.8 ± 16.3）%vs.（-3.3 ± 18.2）%］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。即胸腺肽α1干預(yù)使單核細(xì)胞、CD4/CD8和HLADR/CD14明顯升高，見表2。

2.3 觀察組與對(duì)照組生存分析 根據(jù)兩組患者的生存時(shí)間繪制累積生存率的Kaplan?Meier曲線圖，見圖2。Log rank檢驗(yàn)結(jié)果提示觀察組和對(duì)照組總體預(yù)后情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。對(duì)各階段病死率進(jìn)一步分析顯示，兩組28 d內(nèi)、90 d內(nèi)和120 d內(nèi)病死率總病死率對(duì)比［8例（23.5%）vs.12例（35.3%），18例（52.9%）vs.25例（73.5%），20例（58.8%）vs.27例（79.4%）］，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 觀察組與對(duì)照組一般臨床資料Tab.1 General clinical parameters between observational group and control group 例（%）

圖1 兩組患者入科后生存時(shí)間的Kaplan?Meier曲線Fig.1 Kaplan?Meier Curve for Overall Survival Between Observational Group and Control Group

表2 觀察組和對(duì)照組治療前后的外周血檢測(cè)指標(biāo)Tab.2 Indexes of pre?treatment and post?treatment between observational group and control group ±s

表2 觀察組和對(duì)照組治療前后的外周血檢測(cè)指標(biāo)Tab.2 Indexes of pre?treatment and post?treatment between observational group and control group ±s

注：○差值為治療2周后指標(biāo)值減去治療前指標(biāo)值，*P＜0.05

指標(biāo)外周血常規(guī)、生化檢查白細(xì)胞（×109/L）中性粒細(xì)胞（×109/L）淋巴細(xì)胞（×109/L）單核細(xì)胞（×109/L）CRP（mg/L）白蛋白（g/L）前白蛋白（g/L）轉(zhuǎn)鐵蛋白（g/L）外周血流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)T細(xì)胞（個(gè)/μL）Th（個(gè)/μL）Treg（個(gè)/μL）B細(xì)胞（個(gè)/μL）CD4/CD8 HLADR/CD14（%）觀察組治療前 治療2周后 差值○對(duì)照組治療前 治療2周后 差值○差值對(duì)比t值P值12.98±5.88 11.75±5.67 0.57±0.20 0.47±0.26 121.66±93.49 29.36±5.42 0.14±0.09 1.26±0.51 12.83±6.03 11.03±5.91 0.83±0.41 0.58±0.30 66.72±59.42 27.54±4.89 0.16±0.10 1.24±0.49-0.15±6.63-0.73±6.55 0.26±0.40 0.11±0.31-54.95±78.19-1.83±6.23 0.02±0.09-0.02±0.17 13.44±6.40 12.022±6.26 0.54±0.22 0.60±0.28 113.53±80.24 29.44±5.98 0.16±0.19 1.26±0.45 11.77±6.04 10.49±6.01 0.63±0.28 0.44±0.26 61.59±41.95 27.42±4.52 0.15±0.14 1.26±0.53-1.67±8.62-1.53±8.48 0.09±0.32-0.16±0.36-51.94±64.64-2.02±5.75 0.00±0.06 0.00±0.27 0.814 0.439 1.929 3.200-0.173 0.129 1.067-0.355 0.419 0.662 0.058 0.002*0.863 0.897 0.290 0.723 464.79±314.22 268.79±183.58 179.36±170.58 67.21±81.70 1.97±1.31 50.08±20.63 542.38±349.45 315.61±218.98 207.82±167.85 48.40±62.90 2.19±1.26 55.85±16.09 77.53±217.64 46.82±118.73 28.46±109.04-18.81±36.27 0.20±0.94 5.77±16.25 547.67±472.48 287.04±224.22 229.04±246.19 73.85±46.52 1.85±1.11 51.89±18.87 532.81±447.71 290.42±245.54 224.73±224.89 57.99±48.73 1.63±1.02 48.57±16.42-26.65±341.97-0.50±140.21-11.23±164.78-17.47±56.41-0.22±0.74-3.33±18.16 1.409 1.403 1.111-0.111 2.045 2.176 0.164 0.166 0.271 0.912 0.045*0.033*

3 討論

PICS的兩大病理特征是免疫失衡和代謝紊亂。在SIRS和CARS在相互拮抗、僵持的過程中，免疫抑制逐漸取得優(yōu)勢(shì)地位，導(dǎo)致患者的病原易感性大大增加。而分解代謝不僅造成了嚴(yán)重的蛋白質(zhì)流失，還加速了免疫失衡的發(fā)展，使老年P(guān)ICS患者的病情愈加復(fù)雜。多項(xiàng)研究表明，胸腺肽α1具有抑制中性粒細(xì)胞凋亡，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖、分化和成熟，增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞的活性和免疫應(yīng)答的作用，可有效增強(qiáng)固有免疫和適應(yīng)性免疫功能從而改善機(jī)體的免疫狀況［8-10］。

目前PICS發(fā)生發(fā)展影響因素的相關(guān)研究仍然是空白領(lǐng)域，但年齡相關(guān)的免疫衰老、早期打擊的嚴(yán)重程度、慢性基礎(chǔ)病等因素均可能對(duì)患者的免疫、代謝功能發(fā)生極大的影響。為了排除多種常見因素對(duì)研究結(jié)果的干擾，本研究對(duì)兩組患者的年齡、性別、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、慢性基礎(chǔ)病、感染部位和特殊治療手段進(jìn)行了比較，并未發(fā)現(xiàn)存在顯著差異。這表明除了觀察干預(yù)效果的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，本研究?jī)山M患者的基礎(chǔ)狀況并無明顯的差別。

隨著PICS免疫抑制逐漸加重，樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等促進(jìn)固有免疫向適應(yīng)性免疫過渡的關(guān)鍵免疫出現(xiàn)嚴(yán)重凋亡，患者容易出現(xiàn)反復(fù)的院內(nèi)感染［11-14］。由于CD4+T細(xì)胞凋亡比CD8+T細(xì)胞更為嚴(yán)重，CD4+/CD8+出現(xiàn)明顯下降［15］。LU等［13］表明，CD4+/CD8+下降與免疫抑制和不良預(yù)后密切相關(guān)。LEKKOU等［16］還發(fā)現(xiàn)，膿毒癥打擊后期外周血HLA?DR/CD14同樣出現(xiàn)顯著下降。VOLK等［17］表明，HLA?DR/CD14＜30%是判斷膿毒癥后免疫抑制和預(yù)后的重要指標(biāo)。此外由于低水平炎癥長(zhǎng)期持續(xù)，骨髓微環(huán)境朝有利于粒細(xì)胞的方向發(fā)展，進(jìn)一步抑制了各淋巴細(xì)胞亞群的增殖。本研究發(fā)現(xiàn)，胸腺肽α1干預(yù)后老年P(guān)ICS患者的單核細(xì)胞、CD4/CD8和HLADR/CD14顯著升高，充分肯定了胸腺肽α1在免疫調(diào)節(jié)上的價(jià)值。但由于本研究并未觀察到胸腺肽α1促進(jìn)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞各亞群增殖，胸腺肽α1對(duì)機(jī)體總體免疫麻痹的改善作用還需進(jìn)一步研究。

PICS階段持續(xù)的分解代謝可導(dǎo)致白蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白等指標(biāo)持續(xù)下降，引起肌肉丟失、呼吸機(jī)依賴和傷口愈合困難［18］。本研究發(fā)現(xiàn)，胸腺肽α1持續(xù)干預(yù)2周后，高齡PICS患者的血清白蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白并未顯著改善。據(jù)此推測(cè)，胸腺肽α1雖可一定程度改善老年P(guān)ICS患者的免疫功能，但無法間接起到調(diào)節(jié)機(jī)體分解代謝狀態(tài)的作用。

HU等［7］發(fā)現(xiàn)，腸瘺后發(fā)生PICS的患者100 d病死率為28.3%。而近期丁仁彧等［19］表明，綜合ICU中高齡PICS患者的ICU病死率高達(dá)28.6%。在本研究中，干預(yù)與非干預(yù)組的28、90和120 d病死率均超過23.5%。雖然由于本研究的觀察對(duì)象以內(nèi)科患者為主且觀察時(shí)間與前期相關(guān)研究不同，難以進(jìn)行預(yù)后的比較，但也可以看出ICU中PICS患者預(yù)后不容樂觀。此外，雖然本研究的生存分析曲線圖可見觀察組預(yù)后情況略優(yōu)于對(duì)照組，但檢驗(yàn)結(jié)果顯示兩組的總體預(yù)后情況并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)28、90和120 d各個(gè)時(shí)間區(qū)間進(jìn)行細(xì)化比較，也未發(fā)現(xiàn)差異。該結(jié)果提示，胸腺肽α1無法改善老年P(guān)ICS患者的預(yù)后。但本研究中兩組患者預(yù)后差異的P值接近0.1，說明胸腺肽α1對(duì)PICS患者預(yù)后的作用還有進(jìn)一步推敲的價(jià)值。

不少學(xué)者認(rèn)為，機(jī)體代謝失衡與分解免疫相互影響、相互促進(jìn)是PICS病情惡化加速的關(guān)鍵［20］。筆者推測(cè)，由于胸腺肽α1單一地作用于部分免疫環(huán)節(jié)，無法全面調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能及改善嚴(yán)重的分解代謝反應(yīng)，導(dǎo)致其收效甚微而未能有效扭轉(zhuǎn)病情和改善預(yù)后。針對(duì)PICS復(fù)雜的病理改變，未來采取更具針對(duì)性的多手段聯(lián)合干預(yù)策略可能是戰(zhàn)勝PICS的關(guān)鍵，而胸腺肽α1作為一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑仍將占據(jù)一席之地。

需注意的是，本實(shí)驗(yàn)中部位結(jié)果未見顯著差異可能的原因是：（1）胸腺肽α1的劑量、干預(yù)頻率或干預(yù)持續(xù)時(shí)間不足；（2）觀察時(shí)間點(diǎn)過早，機(jī)體尚未出現(xiàn)嚴(yán)重失衡表現(xiàn)，胸腺肽α1干預(yù)無法對(duì)指標(biāo)變化產(chǎn)生明顯的影響；（3）患者的營養(yǎng)補(bǔ)充、血糖控制等其他治療措施不到位，影響胸腺肽α1發(fā)揮療效。綜上，胸腺肽α1干預(yù)治療可改善膿毒癥后的PICS老年患者的免疫功能，但其對(duì)代謝功能和預(yù)后的作用還有待進(jìn)一步研究。

本實(shí)驗(yàn)屬于回顧性單中心研究，難以避免存在很多固有的缺陷。同時(shí)，回顧對(duì)象中大量典型病例因指標(biāo)殘缺而被剔除，也造成了樣本量的嚴(yán)重受限。此外，我院既往檢查項(xiàng)目未涉及IL?10、TNF?α、PD?1/PD?L1等價(jià)值較高的指標(biāo)，導(dǎo)致本研究對(duì)免疫、代謝調(diào)節(jié)作用的判斷不夠全面、準(zhǔn)確。未來對(duì)胸腺肽α1干預(yù)治療的深入研究，還需依靠規(guī)范設(shè)計(jì)的前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探索。

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