張帆 蘇愛(ài)峰 李彥芳 郭蘭青

1南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院呼吸一病區(qū)（河南南陽(yáng) 473000）；2新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院（河南新鄉(xiāng) 453003）

間質(zhì)性肺炎是間質(zhì)性肺病常見(jiàn)的一類。從發(fā)病機(jī)制來(lái)看，RA?IP的發(fā)病原因尚未明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)廣泛認(rèn)為其可能與炎癥、自身免疫等多方面原因有關(guān)［1-3］。同時(shí)國(guó)外學(xué)者YANG等［4］人在最新研究中提出，NLRP3炎性小體可促進(jìn)IL?1β、IL?18的產(chǎn)生與RA?IP患者病情發(fā)展有密切聯(lián)系，且對(duì)其治療后的轉(zhuǎn)歸情況有潛在預(yù)測(cè)作用。NLRP3炎性小體能被多種病原體及危險(xiǎn)信號(hào)激活，迅速促進(jìn)IL?1β、IL?18分泌水平升高［5-6］。針對(duì)IL?1β、IL?18與RA?IP患者預(yù)后關(guān)系的研究雖有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，卻并未深入探討其預(yù)測(cè)價(jià)值，IL?1β、IL?18預(yù)測(cè)RA?IP患者預(yù)后仍屬較新的思路。因而，本文欲探究NLRP3炎性小體作用產(chǎn)物IL?1β、IL?18表達(dá)水平評(píng)估RA?UIP患者預(yù)后的能力，旨在為日后臨床改善患者預(yù)后，降低并發(fā)癥提供有力依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年12月至2016年1月就診于我院確診為RA?IP的患者105例，男68例，年齡均在30～60歲；女37例，年齡45～72歲；患者平均年齡為（48.35±8.21）歲。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均簽署有關(guān)知情同意書(shū)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者IP經(jīng)臨床HRCT聯(lián)合肺組織活檢確診，符合2000年ATS聯(lián)合ERA提出間質(zhì)性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；RA經(jīng)臨床癥狀結(jié)合影像學(xué)確診，符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)合會(huì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)；（2）研究對(duì)象無(wú)其他肺部感染性疾??；（3）研究對(duì)象無(wú)其他類型關(guān)節(jié)炎。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在精神障礙、活動(dòng)困難、意識(shí)障礙的患者；（2）出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎急性加重等其他嚴(yán)重并發(fā)癥的患者；（3）患有心臟、肝臟等重要臟器疾病的患者。

1.3 儀器與方法

1.3.1 臨床資料收集 患者入院治療后1周內(nèi)即采集臨床資料，包括年齡、性別、C?反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子RF?IgM、IL?1β含量、IL?18含量、1 s用力呼氣量（FEV1）與一氧化碳彌散量（DLCO）。所有患者于清晨空腹取外周靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)生化分析患者CRP、RF?IgM、IL?1β、IL?18；RSFJ系列肺功能儀測(cè)量患者FEV1與DLCO；于患者治療恢復(fù)第1個(gè)月內(nèi)，采用單盲法評(píng)估所有患者肺通氣功能相關(guān)評(píng)分與RA相關(guān)評(píng)分；肺通氣功能評(píng)分采用改良mMRC評(píng)分，而RA相關(guān)評(píng)分則采用HAQ評(píng)分。

1.3.2 mMRC評(píng)分 患者步行或者上樓時(shí)，自我評(píng)定呼吸困難強(qiáng)度：（1）輕度呼吸困難，僅在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生，為0分；（2）中度呼吸困難，為1分；（3）重度呼吸困難，為2分；（4）極重度呼吸困難，3～4分。

1.3.3 HAQ評(píng)分 采用問(wèn)卷調(diào)查的形式，對(duì)所有RA?IP患者進(jìn)行評(píng)分：穿衣梳理、個(gè)人衛(wèi)生（洗澡上廁所）、起身、觸物、進(jìn)食、握物、行走與活動(dòng)8項(xiàng)日常行為活動(dòng)；針對(duì)每項(xiàng)活動(dòng)，以0～3分進(jìn)行評(píng)估：（1）自己獨(dú)立完成，毫無(wú)困難，0分；（2）有些困難，1分；（3）很困難或需要借助工具完成，2分；（4）無(wú)法完成，3分。

1.4 隨訪 治療結(jié)束后電話隨訪105名研究對(duì)象，首次隨訪為治療結(jié)束2個(gè)月后，此后3個(gè)月隨訪1次，共隨訪1年，隨訪期間記錄患者隨訪期間發(fā)生不良預(yù)后的例數(shù)、刪失人數(shù)、醫(yī)生診斷結(jié)果等資料。終點(diǎn)事件定義為：隨訪期間患者出現(xiàn)不良預(yù)后事件，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎靜止后反復(fù)發(fā)作等。刪失定義為：研究患者失訪、拒絕訪問(wèn)、中途退出、死于其他與研究無(wú)關(guān)的原因。

1.5 隨訪后分組及數(shù)據(jù)整理 隨訪期間發(fā)生預(yù)后不良事件的患者均視為不良組，反之，患者治療后好轉(zhuǎn)或雖未有明顯療效但并未惡化者定義為良好組。隨訪結(jié)束后，記錄整理兩組可能影響患者隨訪的因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，患者隨訪后結(jié)果及預(yù)后不良率分析見(jiàn)Kaplan?Meier生存曲線；同時(shí)，將可能影響患者預(yù)后的因素單因素、多因素Cox回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，以刪選對(duì)RA?IP預(yù)后影響存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素；單因素t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)分析上述變量在兩組中的含量分布差異并運(yùn)用ROC曲線分析其對(duì)疾病不良預(yù)后事件的預(yù)測(cè)能力。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果及RA?IP患者發(fā)生不良預(yù)后比例的生存曲線分析 根據(jù)終點(diǎn)事件定義，隨訪后發(fā)生不良預(yù)后的患者為29例，此為不良組；而預(yù)后相對(duì)良好的患者為70例其中關(guān)節(jié)畸形僵硬36%，呼吸困難加劇28%，RA反復(fù)發(fā)作24%，其他并發(fā)癥8%，死亡4%。此為良好組；隨訪結(jié)束前，有6例失訪。Kaplan?Meier生存曲線結(jié)果顯示，RA?IP患者的不良預(yù)后率為29.29%（圖1）。

圖1 RA?IP患者不良預(yù)后率的生存曲線分析Fig.1 Analysis of the survival curve about adverse prognosis rate of patients with RA?IP

2.2 影響RA?IP患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況的單因素分析 將可能影響RA?IP患者預(yù)后的因素納入單因素Cox回歸，結(jié)果顯示：患者基線資料與CRP均對(duì)疾病預(yù)后無(wú)明顯影響（P＞0.05）；而免疫學(xué)指標(biāo)RF?IgM（P=0.034）與 IL?1β（P=0.021）、IL?18（P=0.030）均對(duì)RA?IP預(yù)后結(jié)局存在顯著影響；分析呼吸困難指數(shù)與RA相關(guān)評(píng)分，二者均對(duì)RA?IP患者不良預(yù)后發(fā)生有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤ 0.05），見(jiàn)表1。

2.3 影響RA?IP患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況的多因素Cox回歸分析 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示：IL?1β（P=0.029）、IL?18（P=0.041）對(duì)RA?IP 患者預(yù)后有明顯影響，且IL?1β的影響程度高于IL?18（RR=1.624vs.RR=1.462）；類風(fēng)濕因子RF-IgM亦能顯著影響患者預(yù)后（P=0.044）但其影響程度相對(duì)上述兩指標(biāo)則稍遜一籌（RR=1.327）（表2）。

2.4 兩組患者RF?IgM、IL?1β、IL?18水平差異比較 分析RF?IgM、IL?1β、IL?18在兩組的含量差異，其結(jié)果顯示：IL?1β在良好組中、不良組中的平均濃度分別為（124.25±10.98）、（141.06±13.57）pg/mL，兩組含量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.458，P=0.000）；不良組中IL?18的平均值是（161.53± 9.62）pg/mL，高于良好組（130.23 ± 21.11）pg/mL（t=7.645，P=0.000）；分析RF?IgM陽(yáng)性頻數(shù)，發(fā)現(xiàn)不良組中陽(yáng)性率遠(yuǎn)高于良好組（χ2=4.152，P=0.042），見(jiàn)表3。

表1 RA?IP患者預(yù)后影響因素的單因素分析Tab.1 Single factor analysis of the prognosis of patients with RA?IP

表2 RA?IP患者預(yù)后影響因素的Cox比例回歸分析Tab.2 Cox′s proportional hazard regression model analysis of the prognosis of patients with RA?IP

表3 兩組患者RF?IgM、IL?1β、IL?18水平差異比較Tab.3 Comparison of RF?IgM，IL?1β and IL?18 levels between the two groups

2.5 RF?IgM、IL?1β、IL?18對(duì)RA?IP患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的評(píng)估能力分析 運(yùn)用ROC曲線進(jìn)一步分析RF?IgM、IL?1β、IL?18對(duì)RA?IP患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)能力并比較三者能力高低，如圖3所示：RF?IgM、IL?1β、IL?18在 ROC 曲線下的 AUC 分別為0.686、0.752、0.729；就曲線面積而言，IL?1β最高，其敏感性、特意度分別為55.9%、86.2%，見(jiàn)圖3。

圖3 RF?IgM、IL?1β、IL?18預(yù)測(cè)RA?IP患者治療預(yù)后的ROC曲線分析Fig.3 The ROC curve of RF?IgM，IL?1β and IL?18 predicting the prognosis of patients with RA?IP

3 討論

現(xiàn)有研究［7-9］顯示，NLRP3炎性小體促分泌的IL?1β、IL?18與糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化多種疾病或病毒感染相關(guān)，而其與RA?IP關(guān)系的研究是近來(lái)國(guó)內(nèi)較新的思路和方向，相關(guān)報(bào)道并不多見(jiàn)。RA?IP預(yù)后較差，圍繞預(yù)后改善的方案仍是目前臨床較為棘手的難題?，F(xiàn)已知RA?IP與多種免疫、炎性因子均存在較為密切的聯(lián)系，其與免疫系統(tǒng)成員NLRP3炎性小體及IL?1β、IL?18的關(guān)系值得進(jìn)一步討論。

RA?IP的臨床治療并不理想，易復(fù)發(fā)、并發(fā)癥復(fù)雜等原因使其遠(yuǎn)期療效難達(dá)預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)［10-11］。在本研究中，對(duì)105例RA?IP進(jìn)行隨訪的結(jié)果顯示，患者不良預(yù)后多見(jiàn)于原有RA與IP癥狀加重，與國(guó)外研究者SOLOMON等［12］的報(bào)道一致。目前，在RA?IP的研究中，類風(fēng)濕因子RF、CRP、FEV1、DL?CO具有明顯臨床價(jià)值，RF對(duì)RA的診斷具有較大輔助作用，尤其以RF?IgM為重［13-14］。本研究將上述可能影響RA?IP患者預(yù)后的因素納入單因素Cox回歸中，結(jié)果顯示：RF?IgM、IL?1β、IL?18、FEV1、mMRC評(píng)分與HAQ評(píng)分均對(duì)該疾病預(yù)后結(jié)果存在顯著影響，提示上述指標(biāo)均可能與疾病不良預(yù)后相關(guān)，但需進(jìn)一步分析。

同時(shí)，本研究運(yùn)用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型以分析上述因素對(duì)疾病預(yù)后的影響程度。其結(jié)果提示RF?IgM、IL?1β、IL?18與RA?IP的發(fā)生極可能存在聯(lián)系；而其余指標(biāo)對(duì)疾病預(yù)后并無(wú)明顯影響，參考何善智等［15］的研究，這可能是因?yàn)镕EV1、mMRC評(píng)分主要評(píng)估IP患者肺功能，HAQ評(píng)分重點(diǎn)分析RA患者病情進(jìn)展有關(guān)，而RA?IP是多種原因發(fā)病，兩種疾病同時(shí)存在的較為復(fù)雜的疾病，三者指標(biāo)均過(guò)于片面，作為疾病預(yù)后檢測(cè)指標(biāo)并不理想。分析兩組RF?IgM、IL?1β、IL?18的含量/分布差異，t檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)結(jié)果提示RF?IgM、IL?1β、IL?18與疾病預(yù)后相關(guān)，其對(duì)疾病預(yù)后的評(píng)估存在潛在臨床價(jià)值。

為比較RF?IgM、IL?1β、IL?18對(duì)RA?IP患者發(fā)生不良預(yù)后事件的預(yù)測(cè)能力，運(yùn)用ROC曲線進(jìn)行分析，其結(jié)果提示IL?1β相對(duì)RF?IgM、IL?18對(duì)RA?IP患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸有較好的預(yù)測(cè)能力，有望作為臨床上監(jiān)測(cè)RA-IP預(yù)后情況的早期指標(biāo)。

本研究尚有不足，對(duì)NLRP3炎性小體成分研究單一，未分析其他可能因素，存在偏倚。筆者將在日后的研究中，盡可能全面分析NLRP3炎性小體的成分與促分泌產(chǎn)物與RA?IP的關(guān)系，采取多重對(duì)照、重復(fù)檢測(cè)排出實(shí)驗(yàn)中的偏倚，進(jìn)一步證實(shí)筆者的結(jié)論。

綜上所述，IL?1β能有效評(píng)價(jià)RA?IP患者預(yù)后情況，其對(duì)RA?IP患者不良預(yù)后的發(fā)生顯示出良好的預(yù)測(cè)能力。

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