羅運(yùn)山 劉易林 鄧霞梅 張健 李莉 饒明清 羅健玲

粵北人民醫(yī)院 1重癥醫(yī)學(xué)科，2婦產(chǎn)科，3檢驗(yàn)科（廣東韶關(guān) 512000）

膿毒癥是宿主對(duì)感染的特異性反應(yīng)導(dǎo)致威脅生命的器官功能障礙［1］，據(jù)報(bào)道每年全球新增數(shù)百萬(wàn)膿毒癥患者［2］，可進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克。由于膿毒癥早期無(wú)特異性臨床表現(xiàn)及生物標(biāo)志物，容易錯(cuò)過(guò)最佳診治時(shí)期，膿毒癥休克仍是重癥醫(yī)學(xué)科內(nèi)患者主要的死亡原因，總病死率為30%～60%［3］，也是當(dāng)今重癥醫(yī)學(xué)面臨的主要焦點(diǎn)及難點(diǎn)。而早期診斷、及時(shí)干預(yù)能夠明顯降低病死率，所以對(duì)于膿毒癥休克的早期診斷和及時(shí)干預(yù)就顯得尤為重要。目前已明確可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)性受體?1（sTREM?1）是一種新型炎癥激發(fā)受體，是感染性疾病的一種生物學(xué)指標(biāo)［4］，但未闡明該標(biāo)志物與臨床治療效果之間的關(guān)系。本研究擬通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膿毒癥休克患者的血清sTREM?1及sTREM?1清除率水平，分析其在膿毒癥休克患者預(yù)后判斷的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究采用回顧性研究方法，收集我科2016年1-12月診斷為膿毒癥休克患者，共54例。收集患者年齡、性別、體溫、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞（WBC）等，并24 h內(nèi)完成急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ評(píng)分（APACHEⅡ），按中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南常規(guī)進(jìn)行治療。導(dǎo)致膿毒癥休克的主要感染灶：肺部感染26例（48.1%），腹腔感染例13例（24.1%），泌尿系感染10例（18.5%），其他部位5例（9.3%，如糖尿病足壞疽等）。根據(jù)患者在我科治療期間是否死亡分為好轉(zhuǎn)組及惡化組，其中好轉(zhuǎn)組28例，死亡組26例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥休克是指膿毒癥伴其所致的低血壓、雖經(jīng)液體治療仍無(wú)法逆轉(zhuǎn)的患者；年齡＞18歲。本研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＜18歲或妊娠；（2）24 h內(nèi)出入院的患者；（3）慢性疾病終末期，臨終狀態(tài)，估計(jì)短期預(yù)后極差的患者；（4）既往存在免疫性疾?。唬?）惡性腫瘤患者；（6）重大手術(shù)（包括心臟手術(shù)等）患者；（7）存在急、慢性傳染病者。

1.2 監(jiān)測(cè)指標(biāo)及方法 分別監(jiān)測(cè)兩組患者確診膿毒癥休克后第1、5、7、9天血漿sTREM?1水平（分別記錄為 sTREM?1 1、sTREM?1 5、sTREM?1 7、sTREM?1 9），并計(jì)算可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)性受體?1清除率（sTREM?1c）。sTREM?1c=（初始血漿sTREM?1值?測(cè)定sTREM?1值）/初始血漿sTREM?1值×100%，分別記錄為sTREM?1c 5、sTREM?1c 7、sTREM?1c 9。所有患者均于確診膿毒癥休克后第1、5、7、9天取靜脈血2 mL，離心取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血漿sTREM?1水平，試劑盒為廈門(mén)康研生物技術(shù)有限公司提供，并由檢驗(yàn)科專(zhuān)業(yè)人員按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件分析。如符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；而非正態(tài)分布的計(jì)量資料則用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25?P75）］表示，組間行Mann?WhitneyU檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），評(píng)價(jià)血漿 sTREM?1、sTREM?1c、APACHEⅡ評(píng)分對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥休克患者基本情況 共收集54例患者，好轉(zhuǎn)組28例，死亡組26例，其中性別、體溫、WBC等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而APACHEⅡ評(píng)分、PCT、年齡在兩組中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 sTREM?1、sTREM?1c水平變化情況 兩組sTREM?1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)積極治療后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)各水平呈下降趨勢(shì)，但惡化組下降水平較慢，整體保持較高水平，相反，好轉(zhuǎn)組下降明顯。同樣，sTREM?1c在第5、7、9天好轉(zhuǎn)組下降水平明顯高于死亡組（P＜0.05）。見(jiàn)表2、3。

表1 膿毒癥休克患者不同預(yù)后基線資料比較Tab.1 Comparison of different prognosis of baseline data in patients with septic shock ±s

表1 膿毒癥休克患者不同預(yù)后基線資料比較Tab.1 Comparison of different prognosis of baseline data in patients with septic shock ±s

注：APACHEⅡ評(píng)分，急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ；PCT，降鈣素原；WBC，白細(xì)胞

組別全體患者好轉(zhuǎn)組死亡組χ2或t值P值例數(shù)54 28 26男/女（%）28/26（51.9/41.8）14/14（50.0/50.0）14/12（53.8/46.2）χ2=0.671 0.336年齡（歲）67.0±15.1 60.8±17.9 72.7±9.2 t=-2.159 0.045 APACHEⅡ（分）24.3±7.6 19.9±5.4 29.1±6.8 t=3.94 0.001 PCT（ng/L）49.7±28.2 38.7±22.3 63.0±27.8 t=0.398 0.019 WBC（10 × 109/L）17.4±13.6 17.3±16.7 17.5±10.0 t=0.031 0.966體溫（℃）38.2±1.1 37.9±0.9 38.6±1.3 t=1.238 0.227

表2 膿毒癥休克患者不同預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)sTREM?1水平變化比較Tab.2 Different prognosis of patients with septic shock at each time point comparison of levels of sTREM?1 M（P25～ P75）

表3 膿毒癥休克患者不同預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)sTREM?1c變化比較Tab.3 Different prognosis of patients with septic shock at each time point comparison of levels of sTREM?1 M（P25 ～ P75）

2.3 膿毒癥休克患者預(yù)后價(jià)值的評(píng)估行ROC曲線分析 不同時(shí)間點(diǎn)sTREM?1、sTREM?1c及24 h內(nèi)APACHEⅡ評(píng)分對(duì)膿毒癥休克患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC依次為sTREM?1 7、APACHEⅡ及sTREM?1 5、sTREM?1 9、sTREM?1c 9及sTREM?1 1，最小為sTREM?1c 5及sTREM?1c 7。雖然AUC中sTREM?1c 5及sTREM?1c 7最小，但在兩組間的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1、表4。

表4 膿毒癥患者不同時(shí)間點(diǎn)PCT、sTREM?1、sTREM?1c及24 h內(nèi)APACHEⅡ評(píng)分對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值Tab.4 Different time points PCT，sTREM?1，sTREM?1c and APACHEⅡwithin 24 h score evaluation of the prognosis of patients with sepsis

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)sTREM?1、PCT、sTREM?1c及24 h內(nèi)APACHEⅡ評(píng)分對(duì)膿毒癥患者預(yù)后評(píng)估的ROC曲線分析Fig.1 Different time points PCT，sTREM?1，sTREM?1c and APACHEⅡwithin 24 h score evaluation of the prognosis of patients with sepsis of ROC curve analysis

2.4 sTREM?1、sTREM?1c及24 h內(nèi)APACHEⅡ評(píng)分 對(duì)膿毒癥患者預(yù)后評(píng)估的ROC曲線分析（圖1，表3）：確診后5 d sTREM?1、7 d sTREM?1、9 d sTREM?1及sTREM?1c、APACHEⅡ評(píng)分對(duì)膿毒癥患者預(yù)測(cè)價(jià)值最高。

3 討論

膿毒癥是臨床最常見(jiàn)也是最危險(xiǎn)的感染性疾病之一，由于膿毒癥早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)、體征及相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，往往被原發(fā)病所迷惑，當(dāng)炎癥反應(yīng)一旦觸發(fā)，可呈瀑布樣反應(yīng)，此時(shí)病情急轉(zhuǎn)直下，進(jìn)展迅猛，最終導(dǎo)致延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用、增加病死率，對(duì)臨床醫(yī)生構(gòu)成極大挑戰(zhàn)，因此，及早發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)具有重要意義。本研究通過(guò)前瞻性觀察動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膿毒癥休克患者的血漿sTREM?1、sTREM?1c水平在好轉(zhuǎn)組與死亡組臨床轉(zhuǎn)歸變化情況，旨在評(píng)估膿毒癥休克患者預(yù)后價(jià)值。

本研究顯示膿毒癥休克患者不同預(yù)后基線資料比較中年齡是影響預(yù)后因素，年齡偏小患者預(yù)后較年齡大者好，這與國(guó)內(nèi)徐華等［5］報(bào)道一致。APACHEⅡ評(píng)分在兩組比較中亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，死亡組分值明顯高于存活組，原因考慮可能與膿毒癥休克患者病情特點(diǎn)：危重、進(jìn)展快、兇險(xiǎn)等，其中部分患者可能發(fā)現(xiàn)及時(shí)，及早就醫(yī)等因素相關(guān)，故分值相對(duì)低。APACHEⅡ評(píng)分是目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)療評(píng)價(jià)患者病情嚴(yán)重程度最常用的方法之一，通常其分值越高，說(shuō)明患者病情越重，相對(duì)預(yù)后也差，與病情呈正比。

2000年BOUCHON等［6］首次鑒定出TREM，同時(shí)表明TREM?1可選擇性地表達(dá)在中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞上，TREM?1可以增強(qiáng)炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的影響，與其配體結(jié)合后，在脂多糖、細(xì)菌等協(xié)同刺激下，導(dǎo)致髓過(guò)氧化物酶、促炎因子、炎癥趨化因子的釋放，在炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用［7］，近年來(lái)相關(guān)研究亦日趨增多。

本研究顯示膿毒癥休克患者起病后第1天血漿中sTREM?1的水平明顯升高，經(jīng)治療后兩組水平均呈下降趨勢(shì)，但死亡組下降不明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明sTREM?1能反映膿毒癥休克患者病情控制情況，為臨床上sTREM?1c作為評(píng)價(jià)指標(biāo)提供了可能性。

據(jù)研究報(bào)道sTREM?1診斷膿毒癥的敏感度84.6%，特異度為86.7%，最佳臨界值為122.01 ng/mL，結(jié)果提示sTREM?1是一種較好診斷膿毒癥的可靠指標(biāo)［8-9］。本研究中sTREM?1c在第5、7、9天兩組中比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其在第5、7天存活組中sTREM?1c明顯高于死亡組，說(shuō)明隨著感染控制sTREM?1明顯下降，進(jìn)一步說(shuō)明通過(guò)監(jiān)測(cè)sTREM?1c能有效評(píng)價(jià)膿毒癥休克治療效果，同時(shí)亦說(shuō)明sTREM?1越高預(yù)后亦相對(duì)差。這與邱海波等［10］報(bào)道sTREM?1不僅是診斷感染和膿毒癥的早期指標(biāo)，而且血漿sTREM?1水平的變化趨勢(shì)可以預(yù)示膿毒癥患者的預(yù)后一致。本研究發(fā)現(xiàn)存活組第7天sTREM?1中位數(shù)為118.02 ng/mL，與最佳臨界值為122.01 ng/mL［8］接近，說(shuō)明存活組經(jīng)治療后病情趨于控制，同時(shí)側(cè)面反映出抗感染療程為7 ～ 10 d［11］，而死亡組中位數(shù)215.66 ng/mL明顯高于對(duì)照組，亦說(shuō)明預(yù)后差。

本研究顯示膿毒癥休克患者經(jīng)治療后sTREM?1c 5、sTREM?1c 7 AUC ＜ 0.5，考慮本研究患者感染嚴(yán)重，感染自身存在一個(gè)高峰，而可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)性受體存在一個(gè)半衰期，經(jīng)抗感染等綜合治療需經(jīng)歷一個(gè)過(guò)程，治療后sTREM?1有所下降，下降幅度較小，故sTREM?1 5、sTREM?1 7與初始sTREM?1相比下降幅度小，但第5、7天存活組中sTREM?1c明顯高于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于本研究中收集病例數(shù)較少，在分析最佳臨界值、根據(jù)sTREM?1指導(dǎo)抗菌藥物使用及停藥依據(jù)等方面可能會(huì)存在偏倚，故本研究未進(jìn)行分析，希望在今后研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，為臨床救治膿毒癥休克患者提供更多幫助。

綜上所述，膿毒癥休克患者sTREM?1水平上升與感染嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，在臨床上可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)sTREM?1并進(jìn)行sTREM?1c分析，比單純監(jiān)測(cè)sTREM?1可能更優(yōu)越，因此，在臨床上監(jiān)測(cè)sTREM?1c水平可能有助于判斷病情嚴(yán)重程度、評(píng)估療效及預(yù)后判斷具有重要意義。

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