李惠彬 黃建振 戴茵茵 錢(qián)正明 魏文娟 彭俊 高佳兒

目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）手術(shù)已成為心肌梗死的主要治療方法，但術(shù)后仍有支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。在藥物洗脫支架（DES）時(shí)代，患者在植入DES后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)（1年甚至1年以上）仍處于血栓形成的危險(xiǎn)狀態(tài)。大規(guī)模臨床試驗(yàn)已證實(shí)氯吡格雷在抗血栓方面療效及安全性均較好，與阿司匹林聯(lián)合使用已成為標(biāo)準(zhǔn)抗栓措施，但價(jià)格較高。國(guó)產(chǎn)氯吡格雷（商品名：泰嘉）已完成Ⅰ期、Ⅱ期臨床藥理試驗(yàn)，結(jié)果提示其有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[1]，且國(guó)內(nèi)已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其療效及安全性與進(jìn)口氯吡格雷（商品名：波立維）相似，但有關(guān)泰嘉在心肌梗死PCI術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用（≥1年）臨床研究不多。本研究通過(guò)對(duì)比波立維與不同劑量泰嘉在心肌梗死PCI術(shù)1年后療效及安全性差異，為泰嘉在PCI術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用提供一定臨床依據(jù)，同時(shí)尋找最小應(yīng)用劑量，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2014年4月至2016年4月我院心肌梗死PCI術(shù)后服用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林、波立維滿(mǎn)1年患者160例，男101例，女59例；年齡35～80（61.9±1.4）歲；其中 ST 段抬高者 106例，ST 段壓低者54例；合并癥：高血壓82例，糖尿病47例，高脂血癥71例，合并≥2種基礎(chǔ)疾病50例，吸煙82例，肥胖者40例。所有患者均行急診或擇期PCI術(shù)，植入（Promus Element、Excel、Buma）藥物洗脫支架1～3（1.4±0.7）枚。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為 PCI術(shù)后 1 年內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過(guò)敏者；（2）近6個(gè)月接受過(guò)冠脈血運(yùn)重建治療（包括PCI和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）者；（3）心源性休克者；（4）明顯出血傾向者；（5）有嚴(yán)重肝腎功能障礙或有血液系統(tǒng)疾病而不能耐受長(zhǎng)期阿司匹林、泰嘉、他汀類(lèi)藥物治療者；（6）近期有嚴(yán)重出血性疾病如腦出血等病史者；（7）有惡性腫瘤者；（8）病變嚴(yán)重選擇外科冠脈旁路移植治療者。

1.2 方法

1.2.1 PCI手術(shù)方法 經(jīng)撓動(dòng)脈常規(guī)方法進(jìn)行選擇性冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，多體位投照并攝像，參照文獻(xiàn)[2]，目測(cè)靶病變直徑狹窄≥70%，參考血管直徑≥2.5mm，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)，根據(jù)患者選擇及術(shù)者對(duì)病變的判斷選擇不同大小的DES。成功標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)文獻(xiàn)，殘余狹窄≤20%，前向血流達(dá)到TIMI3級(jí)，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.2.2 分組及給藥方法 所有患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為A、B、C、D組，每組40例。A組服用阿司匹林100mg 1次/d、波立維（賽諾菲安萬(wàn)特杭州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130085，75mg/片）75mg 1次/d；B、C、D組均服用阿司匹林100mg 1次/d及泰嘉（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品，25mg/片）75、50、25mg 1次/d。每組均接受他汀類(lèi)、ACEI制劑、β受體阻滯劑治療。

1.2.3 隨訪 自試驗(yàn)啟動(dòng)，逐步納入患者，截至2017年4月，每例患者隨訪1年，每2～4周門(mén)診或電話隨訪，每3個(gè)月查1次動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖、血常規(guī)、肝腎功能，記錄主要心血管不良事件（MACE），包括心絞痛、非致死性心肌梗死、靶血管重建、惡性心律失常、心源性死亡、支架內(nèi)血栓，以及出血事件、血小板減少、胃腸道反應(yīng)等藥物不良反應(yīng)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示。組間的差異性比較，計(jì)量資料采用方差分析（多組間的比較）或者t檢驗(yàn)（兩組間的比較）；計(jì)數(shù)資料，采用構(gòu)成比的形式表示，組間的差異性比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法，兩兩比較采用Bonferroni法進(jìn)行P值校正，P＜0.05/n（n為比較的次數(shù)）為多重校正后差異顯著。累計(jì)事件發(fā)生率曲線比較采用繪制Kaplan-Meier曲線并行Log-rank檢驗(yàn)，以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者的一般臨床資料比較 見(jiàn)表1。

表1 各組患者的一般臨床資料比較[例（%）]

由表1可見(jiàn)，4組患者臨床資料在性別、年齡、高危因素、心肌梗死分型、支架類(lèi)型、支架植入數(shù)及左心室內(nèi)徑、LVEF值方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表 1）。

2.2 4組患者M(jìn)ACE發(fā)生情況比較 見(jiàn)表2。

表2 4組患者M(jìn)ACE發(fā)生情況比較[例（%）]

由表2可見(jiàn)，D組患者累計(jì)MACE較A組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.149，P＝0.014），B、C 兩組與A組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組累計(jì)MACE經(jīng)Kaplan-Meier生存分析計(jì)算并繪制K-M曲線見(jiàn)圖1，D組與A組Log-rank比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝6.619，P＝0.010），B、C 組與 A 組 Log-rank 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

圖1 4組MACE的Kaplan-Meier曲線

2.3 各組患者藥物不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表3。

表3 各組患者藥物不良反應(yīng)比較[例（%）]

由表3可見(jiàn)，4組出血事件、血小板減少及胃腸道反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且各組均未出現(xiàn)致死性出血事件。

3 討論

急性心肌梗死發(fā)病急，病死率高，在我國(guó)發(fā)病率呈明顯上升的趨勢(shì)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、激活凝血系統(tǒng)形成血栓是最重要病理生理機(jī)制，而血小板在血栓形成中起著舉足輕重的作用。在當(dāng)今時(shí)代，PCI術(shù)已成為治療心肌梗死的主流措施，但PCI術(shù)后仍有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，血小板活化是關(guān)鍵因素，因此心肌梗死患者無(wú)論藥物保守治療還是行PCI術(shù)治療，抗血小板治療均至關(guān)重要。

泰嘉是目前臨床繼阿司匹林后應(yīng)用最為廣泛的一種抗血小板聚集制劑，其為血小板上ADP受體的拮抗劑，抑制了由ADP介導(dǎo)的血小板與纖維蛋白的結(jié)合，進(jìn)而抑制了主要由血小板和纖維蛋白組成的牢固的白色血栓的形成[2]。其在降低缺血性卒中、心肌梗死發(fā)生率和心血管病死率方面優(yōu)于阿司匹林。多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，如CAPRIE、CURE、PCI.CURE、COMMET、CLARITY-TIMI 28、CLASSICS、CREDO等[3-5]均證實(shí)泰嘉在抗血栓、抑制血小板聚集治療方面的有效性和安全性，與阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療是目前PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]。目前市場(chǎng)上多應(yīng)用波立維，價(jià)格較貴，長(zhǎng)期服用經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大。國(guó)產(chǎn)泰嘉經(jīng)Ⅰ、Ⅱ期臨床藥理試驗(yàn)顯示藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥動(dòng)學(xué)與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致，有限幾項(xiàng)檢測(cè)泰嘉藥效研究顯示可以有效降低血小板聚集率[7]，在冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后的應(yīng)用中，國(guó)內(nèi)已有不少研究顯示兩者具有相似的療效及安全性。

顧俊等[8]納入107例接受冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)患者，分為泰嘉組49例，波立維組58例，顯示6個(gè)月時(shí)兩組的MACE、冠脈在狹窄率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；出血并發(fā)癥、粒細(xì)胞和血小板數(shù)量無(wú)差異；盧春山等[9]回顧性收集264例冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)患者，分為波立維組144例，泰嘉組120例，結(jié)果隨訪1年，兩組之間心源性死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；出血事件、靶血管重建、外周動(dòng)脈閉塞發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；馮克福等[10]觀察了168例冠心病合并糖尿病進(jìn)行PCI治療的患者，分為泰嘉組73例，波立維組95例，隨訪6個(gè)月，結(jié)果顯示兩組主要不良心臟事件和出血發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為兩者療效及安全性相似。孟康等[11]研究納入擇期PCI術(shù)患者205例，分為泰嘉組104例，波立維組101例，比濁法測(cè)定的血小板聚集率較基線下降＞150%的比例兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，隨訪12個(gè)月，兩組心血管事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，兩組均未發(fā)生支架內(nèi)急性或亞急性支架內(nèi)血栓事件，不增加出血事件。由此可見(jiàn)泰嘉在預(yù)防PCI術(shù)1年內(nèi)心血管事件發(fā)生的療效確切，安全性高，與波立維差別不大，但泰嘉在PCI術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用療效及安全性如何尚待臨床驗(yàn)證。

本研究選取冠心病中心肌梗死這類(lèi)高危人群為研究對(duì)象，通過(guò)隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)，對(duì)比不同劑量泰嘉在心肌梗死PCI術(shù)1年后療效及安全性方面與波立維的差異，結(jié)果顯顯示泰嘉75mg組、泰嘉50mg組MACE事件未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)增加，與波立維相比無(wú)明顯差異（P＞0.05）；而泰嘉25mg組MACE事件較波立維組有顯著增加（P＜0.05）。本研究中各組出血事件、血小板減少、胃腸道反應(yīng)等藥物不良反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），且均未出現(xiàn)致命性出血事件。由此可見(jiàn)泰嘉預(yù)防心肌梗死PCI術(shù)后遠(yuǎn)期不良心血管事件的療效及安全性與波立維無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其療效存在劑量差異，至少需要50mg/d。

綜上所述，泰嘉可替代波立維預(yù)防心肌梗死PCI術(shù)后遠(yuǎn)期不良心血管事件，為臨床治療提供一定依據(jù)，但本研究樣本量偏少，尚需大型隨機(jī)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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